乳腺癌是女性最常被诊断出的恶性肿瘤，并且仅次于肺癌，是北美癌症相关死亡的第二大主要原因。然而，与肺癌患者的生存率不同，乳腺癌女性患者的生存率在过去十年中急剧上升——以至于乳腺癌可能很快就会失去其作为第二大癌症杀手的地位。没有什么比这更令我们这些临床医生感到高兴的了。
诊断出乳腺癌的女性的总体前景改善，部分归因于早期发现，这得益于对定期乳腺筛查的更高意识和更广泛的普及。但乳腺癌患者也受益于加速的研究，这使得人们对该疾病有了更好的理解，并为医生提供了更多样的治疗选择，他们可以混合搭配这些选择，为特定患者量身定制治疗方案。就在过去十年中，甚至有可能将药物靶向肿瘤内特定的分子，这些分子有助于驱动疾病发展。
事实上，乳腺癌是第一种使用这种分子靶向治疗方法治疗的实体瘤癌症，当时曲妥珠单抗（赫赛汀）于 1998 年获得批准。曲妥珠单抗旨在攻击的蛋白质，称为 HER2，会促进侵袭性肿瘤生长。在曲妥珠单抗问世之前，被诊断出患有 HER2 过度产生的肿瘤对患者来说是可怕的消息。现在，它可能成为预后最好的肿瘤类型之一，因为医生拥有越来越多的有效武器来对抗 HER2。
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未来十年有望成为分子靶向癌症治疗领域令人兴奋和富有成效的时期：目前正在人体和动物身上测试的其他药物使人们有可能针对越来越多的分子肿瘤特征，这些特征在恶性肿瘤的发生和存活以及癌症发展到越来越危险的阶段中起着至关重要的作用。随着旧疗法和支持性护理的改进，这种新一代药物为医生提供了更多选择，可以根据肿瘤的特定分子特征组合定制治疗方案，并反映了我们日益增长的认识，即乳腺癌不是单一疾病。
不断演变的治疗方法
尽管为个体肿瘤的分子特征量身定制治疗方案的前景令人鼓舞，但先前的进展也为降低诊断出乳腺癌的女性的死亡率做出了贡献。例如，改进的筛查技术无疑有助于在更早的阶段发现和确诊更多病例，这是一大福音，因为如果及早发现，乳腺癌是可以高度治愈的。较新的影像学方法包括数字乳腺X线摄影（比胶片乳腺X线摄影产生更清晰的图像）、超声波和磁共振成像（MRI）。由于家族史或BRCA基因之一的突变，患乳腺癌高风险的女性现在每年都会接受 MRI 乳腺筛查，尽管超声波通常保留用于随访乳房X线照片或体检中的异常发现。
此外，在过去 20 年中，肿瘤切除术的外科方法也发生了变化，从对肿瘤似乎局限于乳房小部分的女性进行根治性组织切除术，转变为保乳治疗。更集中的放射对正常组织（如心脏和肺组织）的损害也更小。这些变化使治疗的破坏性降低，但效果同样成功。
除了这些在乳腺肿瘤的检测和局部管理方面的改进之外，由于新药的可用性、给药方式的改进以及副作用的管理，全身疗法作为辅助或辅助治疗的应用变得更加复杂。此类治疗旨在根除手术或放疗未消除的任何恶性细胞。这种方法通常是必要的，因为即使是微小且表面上独立的肿瘤也可能已经悄悄地滋生了微小的转移，即身体远处部位无法检测到的肿瘤。通过攻击这些隐形肿瘤，辅助化疗可以延长无病间隔和总生存率。
辅助化疗也在提高肿瘤更晚期患者的几率。在 20 世纪 70 年代，我们的临床小组和其他小组开始为所谓的局部晚期乳腺癌患者制定多学科治疗方案，这种乳腺癌已侵入邻近组织。此类患者通常在仅靠手术无法治愈癌症时才被诊断出来。我们的方法是用术前或新辅助化疗来缩小他们的肿瘤至可手术大小，然后进行手术，然后进行额外的化疗和放疗。在过去三十年中，使用这种“三明治”方法，由医生、护士和其他健康专业人员组成的专门团队大大提高了这些患者的治愈率。即使那些乳腺肿瘤已经转移到其他器官的患者，现在也可以获得延长其生存期的新疗法和提高其生活质量的支持性护理。
内分泌疗法是乳腺癌治疗的另一个主要支柱，至少对于肿瘤被确定为依赖雌激素或孕酮的患者而言是这样。事实上，使用激素操作治疗乳腺癌可以追溯到 19 世纪 90 年代，当时医生观察到，在切除患有晚期乳腺疾病的绝经前女性的卵巢后，肿瘤会消退。1966 年，研究人员在包括乳腺组织在内的各种组织中发现了激素受体——与特定激素结合的分子。随后的研究表明，相当数量的浸润性乳腺癌——高达 75%——含有雌激素受体或孕酮受体，或两者兼有，导致这些分子迅速成为治疗靶点。
抗雌激素药物他莫昔芬于 1977 年首次在美国获批用于治疗绝经后妇女的晚期乳腺癌。该药物分子与雌激素受体结合，阻止雌激素这样做。此后，他莫昔芬被证明对显示雌激素或孕酮受体的局部乳腺肿瘤患者有效，并且对乳腺癌高风险的健康女性也有效。与此同时，抑制芳香酶的新型药物（抑制体内天然雌激素的产生）已被证明优于绝经后妇女的他莫昔芬。
从某种意义上说，雌激素和孕酮受体成为肿瘤的第一批分子特征，可以通过药物直接靶向，尽管应该注意到这些靶点与过去十年中确定的较新靶点之间存在重要区别。性类固醇受体促进健康组织以及肿瘤中的细胞增殖或生长，因此抑制其传递生长信号的能力确实有助于控制肿瘤增大。受体的形状或功能的改变有时可能导致肿瘤细胞的一般恶性特征。但编码雌激素受体的基因在乳腺癌中很少发生突变，这意味着它不是真正的致癌基因。
自发现性激素受体的时代以来，癌症研究中最重要的一项认识可能是，特定的基因在发生突变时，会导致正常细胞转变为癌细胞。这些基因一旦发生突变，就被称为癌基因，并且被认为既是启动正常细胞转变为癌细胞的原因，也是驱动肿瘤生长的原因。这就是为什么今天的乳腺癌（像所有癌症一样）被描述为从根本上来说是一种基因疾病。致癌基因突变，例如基因 DNA 核苷酸序列中的微小变化，可能会使保护基因失效或增强肿瘤促进基因的活性。在某些情况下，整个基因会被删除或复制。
肿瘤现在可以根据其细胞中过度活跃或受到抑制的基因，以及根据这些基因编码的蛋白质的制造和功能中由此产生的变化进行分类。受损基因可能因肿瘤而异，并且基因水平的这种异质性解释了为什么个体患者的乳腺癌行为可能不同。例如，一些癌症的侵袭性和转移潜力有限，而另一些癌症则迅速扩散到远处器官。了解患者肿瘤的分子谱应该允许医生专注于抑制驱动该特定肿瘤的机制，有一天可以从一系列药物中选择一组药物，这些药物将干扰参与癌症的发生、生长和扩散的特定分子。曲妥珠单抗和其他 HER2 靶向疗法的成功说明了这种方法在对抗乳腺癌方面的潜力。
靶向 HER2
在 20 世纪 80 年代初期，麻省理工学院的研究人员首次在突变形式的大鼠神经肿瘤中发现了产生 HER2 的基因，他们将该癌基因命名为 Neu。不久，研究人员意识到该基因是病毒中先前发现的基因 ERBB 的哺乳动物版本，因此 Neu 也被称为 ERBB2。然而，这个基因的名字并没有就此停止积累。当科学家们确定了 ERBB2 编码的蛋白质时，他们意识到它与一种称为表皮生长因子受体 (EGFR) 的细胞膜蛋白密切相关。因此，当他们最终分离出人类版本的 ERBB2 基因时，他们将其命名为人类表皮生长因子受体 2 (HER2)。
事实证明，整个 EGFR 蛋白质家族对于各种癌症中的肿瘤细胞生长都很重要。当被与其结合的特定分子（其配体）激活时，此类受体会通过启动一系列内部分子相互作用，将增殖信号传递给细胞——刺激基因的活性，这些基因编码的蛋白质调节更多“下游”基因的活性。在发现 HER2 基因后不久，科学家们注意到它在乳腺癌细胞中经常被复制，并且拥有多个基因拷贝与不良预后相关。
实验室研究证实，向正常细胞添加 HER2 基因的拷贝可能会将其转化为癌细胞——癌基因的标志性能力。由于 20% 的乳腺癌肿瘤过度产生 HER2 蛋白，因此它成为药物研究人员的治疗靶点。基因泰克公司的科学家在 20 世纪 80 年代后期通过制造所谓的单克隆抗体（与 HER2 受体结合，阻止其被激活）创造了曲妥珠单抗。在临床试验中，发现曲妥珠单抗可以延长早期和转移性乳腺癌患者的生存期。
曲妥珠单抗的成功促使人们开发了类似的基于抗体的疗法，例如帕妥珠单抗，它在与曲妥珠单抗不同的位点与 HER2 结合，并且还具有阻止受体与其家族的其他成员（如 EGFR 和 HER3）在细胞膜中相互作用的作用。阻断此类相互作用可减少这些受体下游分子通讯的细胞内通路沿线的生长信号。帕妥珠单抗甚至可以破坏已对曲妥珠单抗产生耐药性的肿瘤细胞中某些类型的 HER2 激活。此外，我们已经证明，将曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合使用可以提高 HER2 过度产生的乳腺癌细胞的细胞死亡率。
另一种使用抗体对抗 HER2 受体的方法是将一种强效毒素连接到抗体上，然后抗体将毒素转运到癌细胞中。在毒素-抗体对被细胞内化后，毒素会脱离并杀死细胞。这种方法已在其他类型的癌症（如急性髓系白血病）中获得成功，并且正在转移性乳腺癌患者中进行临床试验，以确定此类基于曲妥珠单抗的结合物的安全性和有效性。
为了将生长信号发送到细胞中，EGFR 蛋白质家族的细胞内区域必须首先受到酪氨酸激酶的作用，酪氨酸激酶是化学修饰称为酪氨酸激酶域的片段的酶。因此，酪氨酸激酶可以充当生长刺激因子，直接抑制它们是抑制细胞中 EGFR 介导的生长信号的另一种方法。这就是为什么制药公司热衷于此类药物的临床开发。拉帕替尼 (Tykerb) 是一种双重 EGFR/HER2 酪氨酸激酶抑制剂，已显示出卓越的实验室结果，导致 HER2 过度产生的乳腺癌细胞系生长停滞和细胞自杀。
因此，提高 HER2 靶向治疗有效性的一种方法是将曲妥珠单抗等药物与拉帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂联合使用。在乳腺癌细胞系中，这种组合产生更大的协同生长抑制和更高的细胞自杀率。即使在长期治疗后对曲妥珠单抗产生耐药性的细胞系中，拉帕替尼也被证明在诱导细胞自杀方面同样有效。最近一项针对 HER2 过度产生的转移性乳腺癌患者（其疾病已对曲妥珠单抗产生耐药性）的大型（III 期）临床试验表明，与单独使用卡培他滨相比，拉帕替尼加卡培他滨化疗使疾病进展的中位时间增加了一倍。根据这些结果，美国食品和药物管理局于 2007 年批准将拉帕替尼与卡培他滨联合用于治疗转移性疾病。确定拉帕替尼作为更广泛情况下的辅助治疗的价值的临床试验正在进行中，其他几种靶向 HER2 和 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂的试验也在进行中。
寻找干扰相同生长途径的替代方法非常重要，因为正如曲妥珠单抗可能发生的情况一样，癌细胞通常最终会找到逃避单一药物的方法。目前还在研究癌细胞如何以及为何对曲妥珠单抗产生耐药性，以便研究人员可以将这些见解用作指导，为肿瘤过度产生 HER2 的患者设计更有效的组合或新药。
例如，在细胞培养和动物研究中，我们的实验室发现癌细胞采用多种不同的机制在曲妥珠单抗存在的情况下存活，包括增加其对其他生长因子受体（来自 EGFR/HER 家族或其他家族，如胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 受体）的产生。细胞也可能丢失或使肿瘤抑制基因 PTEN 失活。该基因通常会阻断涉及酶磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 的存活途径，从而使受损细胞忽略告诉它们自杀的信号。我们甚至看到细胞丢失或禁用曲妥珠单抗附着在 HER2 受体上的细胞外结合位点。
鉴于这些观察结果，确定 HER2 过度产生的细胞中要攻击的其他分子靶点，以及其他 80% 不存在 HER2 突变的肿瘤中的靶点，是一项高度优先的研究。
扩大武器库
乳腺癌治疗最有希望的新靶点之一是 IGF-1 受体以及激活它的生长激素分子 IGF-1 和 IGF-2。血液中高水平的 IGF-1 与乳腺癌风险增加有关，许多实验室和临床研究表明，其受体与多种癌症类型的发生、维持和进展有关。IGF-1 受体的信号传导调节多种细胞过程，包括生长、运动和免受细胞自杀的保护。事实上，此类信号已被证明可以保护肿瘤细胞免受化疗和放疗的影响。相反，动物研究发现，在放疗或化疗期间抑制 IGF-1 受体活性可以提高肿瘤细胞的自杀率。
除了探索 IGF-1 受体抑制作为乳腺癌的直接治疗工具外，科学家们还在评估将其应用于预防或逆转对其他治疗（如内分泌疗法、曲妥珠单抗和拉帕替尼）的耐药性的方法。IGF-1 受体与各种其他生长因子受体（包括雌激素、HER2 和其他 EGFR）之间的串扰是乳腺癌生长和存活的关键机制。不同细胞内通路之间的这种相互依赖性和沟通被认为在耐药性中起着重要作用。例如，我们的研究小组已经表明，用单克隆抗体阻断 IGF-1 受体可以恢复耐药细胞对曲妥珠单抗的敏感性，并破坏 IGF-1 和 HER2 受体之间的相互作用。抑制 IGF-1 受体也会杀死耐药细胞。此外，拉帕替尼似乎对曲妥珠单抗耐药细胞中的 IGF-1 信号传导具有抑制作用，这表明其限制肿瘤细胞增殖的能力可能不仅来自其抗 EGFR/HER2 活性，还来自直接 IGF-1 受体抑制。
从我们一直在描述的受体到实际导致细胞分裂或抵抗 DNA 损伤而避免自杀的细胞过程的信号通路网络非常复杂。但科学家们发现，这些通路上的关键基因在肿瘤细胞中也经常发生突变或失调。其中最典型的例子是 PI3K 基因，其编码的蛋白质化学修饰另一种称为 AKT 的蛋白质，AKT 又修饰一种称为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 的复合物。PI3K/AKT/mTOR 通路在人体利用葡萄糖获取能量以及正常细胞中的其他重要生理过程中起着至关重要的作用，但在癌细胞中，它在病理学上过度激活，从而延长了它们的生存期。由于该通路的作用在体内无处不在，因此递送抑制该通路的药物可能会破坏健康细胞以及癌细胞——这一缺点迄今为止限制了此类制剂的使用。
尽管如此，几种 mTOR 抑制剂正在临床试验中进行测试，既作为单一制剂，也与其他疗法联合使用。目前，使用 mTOR 抑制抗生素雷帕霉素以及 IGF-1 受体抑制剂的研究表明，与单一制剂相比，此类组合产生了额外的抗肿瘤作用——并且进一步表明，临床评估两种通路的联合抑制可能是一个好主意。
另一种显示出巨大前景的方法是将直接抗肿瘤制剂与靶向肿瘤环境中的元素的化合物结合起来。癌症分泌多种生长因子以吸引内皮细胞，内皮细胞在新血管生成过程中构建新的血管。血管内皮生长因子 (VEGF) 是其中最重要的一种，人们认为它的过度产生会使肿瘤更危险，并且高水平与人类浸润性乳腺癌患者的较差生存率相关。基因泰克公司的贝伐珠单抗 (Avastin) 是一种针对 VEGF 的单克隆抗体，于 2004 年首次获准用于结肠癌。在最近针对接受过大量治疗的转移性乳腺癌患者的临床试验中，单独使用贝伐珠单抗的活性有限，但某些与卡培他滨化疗联合使用的患者显示出改善的反应[参见“驯服血管以治疗癌症”，作者：Rakesh K. Jain；大众科学，2008 年 1 月]。在另一项研究中，接受紫杉醇化疗联合贝伐珠单抗的 HER2 阴性转移性乳腺癌患者的疾病进展速度慢于单独接受紫杉醇的患者。基于这些结果，贝伐珠单抗最近获准用于乳腺癌患者，其他 VEGF 抑制剂也在开发中，例如辉瑞公司的舒尼替尼 (Sutent)，一种靶向 VEGF 受体的酪氨酸激酶抑制剂。
与此同时，非常基础的生物学研究正在继续揭示新的分子靶点，这些靶点既揭示了更多关于癌症潜在机制的信息，又为药物开发提供了潜在线索。劳伦斯伯克利国家实验室的 Terumi Kohwi-Shigematsu 及其同事在今年早些时候宣布了其中一项发现。他们将一个名为 SATB1 的基因确定为参与乳腺癌转移的 1000 多个基因活性的“主调节器”。Kohwi-Shigematsu 表明，该基因编码的 SATB1 蛋白的影响对于乳腺癌细胞变为转移性是必要且充分的，这使其成为一个有吸引力的治疗候选者。她的研究小组已经在研究 SATB1 蛋白的抑制剂，该抑制剂可能会在几年内准备好进行临床试验。
乳腺癌分子靶向和个体化治疗的进展通常将依赖于剖析工具的持续开发，以确定患者的肿瘤是否过度产生蛋白质，例如 HER2、SATB1 和其他可能成为直接药物靶点的蛋白质。此外，基因检测可以帮助表征肿瘤的整体基因活动模式——良好或不良预后的潜在标志。其他已经可用或即将获得批准的测试可以帮助分析患者自身，以确定她是否具有可能使其身体比平均水平更慢地处理药物的基因变异——对于他莫昔芬等依赖于身体将其转化为活性形式的药物而言，这种情况可能会有问题。
与此同时，需要对各种药物组合进行进一步的临床试验，以验证一次攻击多个靶点的有效性。例如，一项 50 个国家的试验最近已在美国开始招募，以测试单独使用以及彼此组合使用以及与传统化疗联合使用拉帕替尼和曲妥珠单抗。
如此大型的国际试验例证了对乳腺癌研究投入的大量资源和关注，这认识到其作为全球健康威胁的重要性。深入的科学调查和更高的意识无疑正在取得成果。当将乳腺癌与其他类型的癌症（如肺癌或脑癌）进行比较时，过去十年的进展令人印象深刻。医生剖析肿瘤并量身定制治疗方案，以不断增长的武器库与之对抗的能力，已经在乳腺癌患者的生存率方面产生了影响，未来十年有望取得更加显著的进展。
该故事最初以标题“在乳腺癌方面取得进展”印刷。