七年前，乳腺癌药物赫赛汀的批准在医学界和大众媒体中都引起了轰动。它仅对大约五分之一的服用者有效。但事实证明，这些女性的肿瘤细胞中存在一种突变，这种突变明显将她们与无反应者区分开来。当总部位于加利福尼亚州的生物技术巨头基因泰克开始销售该药物，并 साथ साथ 一种可以确定哪些患者将从中受益的诊断测试时，赫赛汀不仅仅是一种普通的癌症药物。它迅速成为医学新时代的代表，在这个新时代，治疗可以根据个体患者的基因谱量身定制。
然而，自那以后，很少有这样的药物上市。“我相信，赫赛汀只是侥幸成功，”瑞士罗氏诊断公司首席执行官海诺·冯·普隆德津斯基说，该公司正在开发基于基因的诊断技术。“生命科学的进步正在提供非常令人兴奋的发现，但人们低估了它带来实际成果所需的时间。”专家表示，尽管制造此类药物和诊断技术的工具和技术已经存在，但公司应如何开发它们以及医生应如何使用它们的框架仍在制定中。
从科学角度来看，将遗传学应用于医学（一个名为药物基因组学的领域）的最大挑战在于识别生物标志物——基因或它们表达的蛋白质——这些标志物可以预测特定药物的疗效。“这并不容易，”马里兰州基因逻辑公司的毒物基因组学科学研究员唐娜·门德里克说。分析数千名患者的数千个基因谱会产生如此多的数据，以至于研究人员根本不知道如何处理这些结果。门德里克解释说，将一家公司对蛋白质的预感转化为临床验证和接受的标志物，目前还没有达成一致的程序。“现在使用的许多生物标志物从未经过严格的试验，”她指出。“我们行业正在建立一个以前从未使用过的流程。”
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
缺乏先例也反映了监管方面的空白：直到最近，FDA 还没有建立批准药物基因组学产品的完善系统。尽管许多公司多年来一直将生物标志物用于内部研究，但他们担心，由于这些生物标志物尚未得到验证，FDA 会拒绝批准基于该研究的产品。“一直有人担心，如果他们进行这些研究，FDA 会以此来对付他们，”康涅狄格州基因纳森斯公司的医疗事务副总裁卡罗尔·里德说，该公司正在开发基于基因的药物和诊断技术。
然而，在 3 月份，FDA 发布了一份期待已久的指导文件，明确规定了药物批准所需的基因组数据类型，并鼓励公司自愿提交初步数据，以帮助为解释药物基因组学实验建立科学基础。该机构目前正在与各公司合作制定另一套指南，以定义验证生物标志物的流程。
但除了监管问题外，制药行业在避免个性化医疗方面也有强烈的利润动机。他们不情愿的部分原因来自于不希望限制他们的市场——一项识别谁会对药物产生反应（以及谁不会产生反应）的测试意味着购买该药物的患者会减少。“公司一直担心我们所认为的对重磅药物开发模式丧失的恐惧，”里德指出。
尽管开发新药的道路正变得清晰，但个性化医疗在已上市药物中也发挥着同样重要的作用。当公司专注于发现新的药物基因组学药物时，学术研究人员已开始将基因组学应用于广为人知的细胞色素 P450 (CYP450) 基因组，该基因组编码肝酶家族。这些酶代谢了市场上多达三分之一的药物，从血液稀释剂华法林到可待因，再到许多抗抑郁药。这些基因的突变会使患者代谢这些药物的速度比正常情况慢或快，这对他们来说意味着药物的标准剂量要么太小而无效，要么太大而引起副作用甚至过量。它们还调节不同药物之间的相互作用——对于许多服用多种药物的患者来说，这是一个至关重要的因素。在过去的几年里，许多学术医疗中心开发了用于研究的针对这些突变的自制测试，现在正在患者身上使用这些测试。今年 1 月，罗氏诊断公司获得了 FDA 的批准，可以向医生商业化销售其针对三种 CYP 基因的测试版本。
然而，华盛顿大学医学教授霍华德·麦克劳德评论说，尽管这些测试已经上市，但在临床上的普及速度一直很慢。即使基本的生物学知识已知，它们也需要更多的验证。尽管许多研究表明了 CYP450 基因与特定药物之间的关系，但很少有研究真正将这种关系与医生可以使用的剂量指南联系起来，麦克劳德解释说。更重要的是，由于这些药物长期以来一直是临床实践中的主要药物，医生已经习惯了处方它们的试错方法。“我们真的必须证明，使用测试做出决策比不使用测试做出决策更好，”他说。
但是，麦克劳德反思说，进行前瞻性研究以确定剂量是否与基因相关“需要大量的努力、大量的时间和大量的金钱”，而大型制药公司并没有特别积极地资助这些研究。“对于 40 年前的药物来说，没有‘教父’。”尽管 FDA 可以要求对新药和诊断技术进行此类研究，但当新技术出现时，它无权要求公司进行更多的安全性研究。
路易斯维尔大学临床化学教授罗兰·瓦尔德斯观察到，尽管如此，已经有足够的数据开始教育医生如何在实践中应用药物基因组学检测。“在所有情况下，你都从使用测试开始，然后将测试结果与研究结果进行匹配。如果你等待研究结果，那就永远不会发生。”在某些临床领域，检测正逐渐被接受。例如，精神科医生特别感兴趣，这不仅是因为高达 80% 的精神科药物是由 CYP450 基因代谢的，“而且还因为随着研究人员进行更多的试验，已经出现了一些关于如何处理它的指南”，麦克劳德评论道。
将医学框架重塑为包括药物基因组学将需要一些时间，专家指出，这个过程并不总是那么顺利。“我不愿意这么说，但药物基因组学最大的朋友之一[将是]诉讼律师，”麦克劳德警告说。“意识到有测试可以预测毒性——这是唾手可得的果实。”但好处——不仅对患者安全，而且对制药公司的利润而言——正变得越来越清晰。“我认为公司将受到鼓励去做这件事，”基因逻辑公司的门德里克预测，他回忆起去年一系列的药物安全问题。“想想万络——如果他们能够分辨出哪些人真的会从中受益，他们本可以挽救这种化合物。”