图片：美国国家癌症研究所 八分之一的女性，据美国国家癌症研究所估计，会在她的一生中患上乳腺癌。 |
很少有DNA片段像BRCA1和BRCA2这两个乳腺癌易感基因那样声名狼藉。 携带这两种基因中任何一种遗传改变的女性患乳腺癌和/或卵巢癌的风险都很高，这些突变是所有遗传性疾病的30%到80%的原因。基因检测可以检测出癌症易感突变，但阳性结果只能给出估计的风险。它无法揭示癌症何时（如果发生）会发展。
因此，BRCA基因已成为达摩克利斯之剑的代名词，悬在有乳腺癌家族史的女性的生活之上。疾病负担令人印象深刻：美国国家癌症研究所 (NCI) 的一份报告估计，美国约八分之一的女性（约 13%）会在她的一生中患上该疾病。
关于支持科学新闻
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您将帮助确保关于当今塑造我们世界的发现和想法的有影响力的故事的未来。
BRCA基因的突变仅占这些病例的一小部分。但对于研究人员来说，它们代表了他们可以抓住的少数几个研究乳腺癌背后分子途径的把手。因此，BRCA基因是大多数分子肿瘤学家的十大热门研究课题之一。浏览医学文献可以发现，仅BRCA1（这两个基因中研究较深入的一个）至今已在同行评审期刊上发表了2,000多篇论文。
通过这项工作，科学家们了解到BRCA1编码的蛋白质通常有助于保护DNA免受自由基、辐射和化学物质的损害。这种损害会危及遗传信息并改变癌症相关基因的正常功能，最终导致肿瘤的出现。虽然一些细胞机制实际上会杀死积累了过多损伤的细胞，但BRCA1蛋白似乎就像一名管道工，修复基因组中发生的断裂。
发表在5月份《美国国家科学院院刊》上的一项研究证实了这一观点，该研究表明BRCA1蛋白实际上会与受损的DNA结合，然后招募其他分子来组装等效的DNA修复工具包。科学家们进一步证明，BRCA1蛋白的缺失不会直接导致癌症，而是使细胞更容易发生突变，而突变反过来会导致恶性转化。
然而，这些知识大多来自在试管和细胞中进行的研究。在体内，癌症是一个多步骤的过程：在尽职的细胞逃脱控制其生长的冗余机制之前，必须发生许多由连续的基因改变驱动的变化；还需要其他的破坏来扰乱免疫系统的监视，并铺设新的血管来滋养肿瘤细胞。因此，科学家们迫切需要活体模型来探索癌症发展的全过程。
制作活体模型
基因工程使科学家能够制作自己的活体模型来研究多种疾病。在许多情况下，他们会创建动物（通常是小鼠）品系，并在其中“敲除”单个基因，破坏其功能。此外，他们可以在特定位点引入突变，以重现人类疾病背后的突变。如今，存在数百种所谓的敲除啮齿动物品系，它们是研究癌症的终极工具。
马里兰州贝塞斯达美国国家癌症研究所的研究员杰夫·格林说：“在这些动物中，你可以研究分子信号通路和参与癌症进展的其他基因。你可以观察不同因素（如激素）对肿瘤生长的影响，并且你可以交叉携带不同突变的动物，以观察它们的组合效果。”
图片：美国国家癌症研究所 |
鉴于敲除小鼠的用处，研究人员尝试培育一种缺乏BRCA1的小鼠品系似乎是自然而然的事情。但是当他们1996年首次尝试时，结果令人沮丧。其中两个基因拷贝都被敲除的胚胎在出生前就死亡了，因为大量的DNA断裂迅速积累。缺少一个基因拷贝的啮齿动物存活了下来，但它们对肿瘤的易感性并不比正常小鼠高。
然而，三年前，美国国立卫生研究院的国立糖尿病和消化及肾脏疾病研究所的研究人员找到了一种摆脱这种困境的方法，他们在BRCA1基因中植入了等同于定时炸弹的基因。他们在小鼠的BRCA1基因内部埋入了称为 Lox 的短 DNA 链。就像隐藏的炸药一样，当特殊的组织特异性蛋白质提示它们时，Lox 会切割和破坏它们周围的 DNA。负载 Lox 的啮齿动物在出生时很健康，并且发育正常；然而，当雌性成年后，Lox 炸弹在乳腺中引爆，破坏了BRCA1基因。几个月后，一些雌性小鼠出现了与女性相似的乳腺肿瘤。
该研究的资深作者邓初霞说：“我们在这些肿瘤中发现了许多基因和染色体变化，这有助于我们弄清它们的起源。”该研究发表在《自然遗传学》杂志上。例如，研究人员发现，一种名为p53的著名肿瘤抑制基因通常与乳腺肿瘤中的BRCA1一起发生突变。邓说，其他科学家现在对这些动物模型感兴趣，以在临床前研究中测试抗癌药物。
从转基因小鼠到治疗
最近，一项偶然的发现启发了一种不同的解决方案，用于创建乳腺癌的活体动物模型。纽约市哥伦比亚大学和波士顿达纳·法伯癌症研究所的研究小组本月在《基因与发育》杂志上发表了研究结果。哥伦比亚大学研究小组的负责人 Argiris Efstratiadis 解释说：“我们从一篇描述一名患有乳腺癌的女性的案例的论文中获得了灵感，该女性遗传了BRCA1中的一个特殊突变。”
图片：美国国家癌症研究所 |
这种突变并没有完全破坏BRCA1，而是导致蛋白质的长度缩短了一半，并且缺少一些功能。因此，科学家们没有完全敲除BRCA1基因，而是将此突变的碳拷贝“敲入”到小鼠基因组中。这种基因改造的动物仅产生一半长度的蛋白质，发育正常（至少对于某些品系而言），并且在一段时间的潜伏期后，有时会发展成大型乳腺肿瘤。更重要的是，BRCA1在所有组织中都发生了突变，因此，这些小鼠（与BRCA1敲除小鼠不同）还患有其他癌症，包括肉瘤、淋巴瘤和癌瘤。
Efstratiadis 说：“尽管BRCA1通常被称为乳腺癌易感基因，但它实际上是一个（普遍的）癌症易感基因。”事实上，多项研究表明，BRCA1发生改变的人患腹膜（或胃腔内衬组织）的特定肿瘤的风险略有增加。同样，男性携带者患前列腺癌的风险也高于正常水平。因此，这些转基因动物为研究BRCA1在其他癌症中的作用提供了一个有希望的模型。
不幸的是，到目前为止，这两种动物模型都未能模仿乳腺癌最可怕的特征，即其极易扩散到其他组织，尤其是骨骼。“在为研究肿瘤而制造的数百只转基因小鼠中，我还没有看到一个真正的骨转移好模型，”格林说。但是这些啮齿动物可能有助于开发未来癌症管理中的高科技方法。
如今，指甲大小的硅芯片（称为微阵列）使研究人员能够快速、同时分析细胞或组织中数千个基因的活性。使用微阵列，科学家可以计算出哪些基因开启和关闭，以及每个基因在正常或肿瘤组织的小样本中“工作”的程度。很快，这些芯片将成为许多诊断实验室的常规设备，提供患者肿瘤的基因指纹。有了这些数据，肿瘤学家可能就能够制定定制的癌症治疗方案。
目前，科学家们需要更多地了解癌症复杂的分子途径，而转基因小鼠将是他们探索道路上的最佳盟友。