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感染丙型肝炎病毒 (HCV) 的患者面临着漫长的药物治疗之路，在最好的情况下，药物治疗可以治愈他们的感染，并使他们的肝脏从与 HCV 相关的肝病中恢复过来，其症状包括瘢痕形成和癌症，甚至器官衰竭。不幸的是，对于近一半接受治疗的 HCV 最常见毒株患者来说，标准的抗病毒药物并不能成功清除病毒。而且，即使在药物治疗方案有效的情况下，在 48 周的治疗期间，流感样症状、抑郁症和贫血也是常见的副作用。
以下是目前治疗困境的关键：当 约翰·麦克哈奇森（北卡罗来纳州达勒姆杜克临床研究所 (DCRI) 的肝病专家）与他的患者讨论是否开始治疗他们的慢性 HCV 感染时，他会告诉他们，治疗约有 40% 的机会治愈他们的感染。HCV 治疗方案包含两种非特异性抗病毒药物，称为干扰素和利巴韦林。但是，他现在也会告诉他的患者，大约在 18 个月内，可能会有新的治疗方法出现，以提高他们的治疗机会。他说：“许多对我们目前的治疗没有反应的患者都在等待这些新的 [HCV] 药物。”
世界卫生组织估计，全球约有 1.7 亿人患有慢性HCV 感染，这是由于他们的身体无法抵抗急性发作，因此面临发展成潜在致命性肝病的风险。据美国疾病控制与预防中心称，美国约有 320 万人患有慢性 HCV 感染。在美国，患者对干扰素和利巴韦林联合治疗的反应可能性在 38% 到 41% 之间，这取决于他们体内病毒的水平以及药物剂量。麦克哈奇森说，欧洲患者对 HCV 治疗的反应可能性高于美国患者，但由于这些群体之间免疫基因突变的不同，非洲裔美国人的反应可能性低至 25%。
像麦克哈奇森的患者和其他患者需要等待多长时间才能获得新的 HCV 药物，这取决于目前正在进行大规模 III 期临床试验的候选药物的成功程度。这些药物的策略是直接破坏 HCV 在细胞内复制的能力。相比之下，干扰素会非特异性地增强免疫系统（利巴韦林的作用机制尚不清楚）。其中一种新的抗 HCV 药物与干扰素和利巴韦林联合使用时，可将治愈该病毒的患者比例提高到 60%，并缩短整体治疗时间。领导替拉普韦试验的麦克哈奇森说，如果这种名为替拉普韦的药物在正在进行的 III 期试验中表现良好，则可能会在 2011 年获得患者批准。
虽然第二种 HCV 药物的临床开发处于早期阶段，但也可能成为治疗策略的一部分。这些化合物不针对病毒本身，而是会抑制患者自身的分子。丹麦Santaris Pharma的首席科学官亨里克·奥鲁姆说，正确的细胞靶点“需要由病毒强制指定，并且在治疗期间对宿主来说必须是可有可无的”。奥鲁姆的小组在一项 12 月 3 日发表在《科学》杂志上的研究中证明，一种名为 microRNA 的 RNA 分子可能是这种靶点。虽然这种 microRNA 是 HCV 复制所必需的，但它的缺失似乎不会对宿主造成伤害。
当然，处理 HCV 感染的最佳方法是完全预防它。T.杰克·梁（美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所 (NIDDK) 肝病研究部门负责人）表示，即使 HCV 治疗成为对所有人有效的治愈方法，“仍然存在通过各种途径发生新感染的病例”，例如静脉吸毒、性接触和密切的个人接触，以及受污染的医疗产品或器械。由于注射毒品也是 HIV 的主要风险因素，因此在 HIV 阳性的注射毒品使用者中，有 50% 到 90% 的人也感染了 HCV。与 HIV 的合并感染会加速 HCV 相关肝病的进展，并可能损害 HCV 治疗的有效性。
梁说，从长远来看，药物治疗比疫苗接种更昂贵和复杂，他补充说，发展中国家很难负担得起 48 周治疗的费用，目前美国的治疗费用高达 2 万美元。然而，由于目前的 HCV 候选疫苗仍处于临床测试的早期阶段，抗 HCV 药物可能会比疫苗更早上市。
正面攻击 HCV
针对阻止 HCV 感染的新药中的先行者是替拉普韦和波西普韦。这两种药物目前都处于最后的 III 期试验阶段。如果测试成功，开发它们的制药公司将向美国食品药品监督管理局 (FDA) 提交批准申请。由马萨诸塞州剑桥市的Vertex Pharmaceuticals设计的替拉普韦和由新泽西州肯尼沃斯市的Schering–Plough设计的波西普韦，也具有相似的作用机制和疗效。德克萨斯州圣安东尼奥市阿拉莫医学研究的总裁兼医学主任埃里克·劳维茨预计，与替拉普韦一样，波西普韦应该可以将对干扰素和利巴韦林有反应的患者人数增加 20%。劳维茨曾在 DCRI 与麦克哈奇森合作进行了一些早期的替拉普韦临床研究。
这些药物针对 HCV 蛋白酶，即病毒的其中一种酶。当病毒感染细胞时，其 RNA 基因组会被翻译成一个长的多蛋白。HCV 蛋白酶以及一些细胞蛋白酶必须将该多蛋白切割成不同的病毒蛋白，这些病毒蛋白可以在病毒生命周期中执行其他任务，例如制造更多病毒基因组的拷贝。在培养皿中的细胞中，带有使蛋白酶致残的突变的实验室 HCV 株无法复制，并且无法在黑猩猩（研究 HCV 的动物模型）中建立感染。由于 HCV 蛋白酶的重要性，Vertex 和 Schering 的科学家基于蛋白酶的结构设计了可以进入蛋白酶活性位点的小分子。然后，他们测试了这些小分子解除酶活性的能力。最终的胜出者是替拉普韦和波西普韦。
在最近的 II 期临床试验中，一个包括麦克哈奇森在内的研究人员团队发现，接受替拉普韦与干扰素和利巴韦林三联疗法的患者中，有 61% 的患者对治疗有反应，而接受通常的 48 周方案（干扰素和利巴韦林）的对照组为 41%。治疗反应意味着患者在治疗结束后至少 24 周内病毒水平无法检测到，这表明他们可能被治愈了 HCV。此外，患者接受三联疗法的时间不是 48 周，而是 12 周，然后接受 12 周的双重疗法（干扰素和利巴韦林）。该试验结果发表在 4 月 30 日出版的《新英格兰医学杂志》上。
然而，三联疗法的缺点是其副作用。皮疹是最常见的，并且与双重疗法相关的恶心和贫血的程度也整体升高。由于这些影响，三联疗法组中有 21% 的人退出了研究，而对照组为 11%。
麦克哈奇森将三联疗法在降低病毒水平方面的成功归因于“我们只是以另一种方式攻击病毒复制”。但是，蛋白酶抑制剂的作用与干扰素的作用之间可能存在一些重叠。除了切割对病毒有利的病毒多蛋白外，HCV 蛋白酶还会切割参与免疫反应的细胞蛋白，这可能会损害患者的免疫力。干扰素治疗可以恢复部分这种先天免疫反应。而且，如果在治疗组合中添加蛋白酶抑制剂，它可以防止对宿主免疫反应的某些破坏。
正如任何针对 HCV 蛋白的药物都存在的问题一样，已经出现了对蛋白酶抑制剂产生耐药性的病毒。由于患者体内含有异质混合的 HCV 物种，因此在人群中可能很容易出现一些能够抵抗蛋白酶抑制剂的生长，从而导致所谓的“病毒突破”。这种异质性是由于 HCV 以高速度复制以及病毒聚合酶（制造 RNA 基因组拷贝）容易出错的事实造成的。事实上，研究估计，在一天内的基因复制过程中，病毒基因组中的每个位点至少突变一次。
在最近的替拉普韦 II 期研究中，接受三联疗法的患者中有 7% 发生了病毒突破。“[但是] 希望是大多数[突破的病毒]会对干扰素和利巴韦林产生反应，”阿拉莫医学的劳维茨说。
蛋白酶抑制剂可能仅仅是添加到治疗方案中的抗 HCV 药物的开始。抑制 HCV 聚合酶的化合物目前正处于 II 期试验阶段，如果一切顺利，可能会在蛋白酶抑制剂上市约一年后上市。尽管病毒物种不太可能出现使其对蛋白酶和聚合酶抑制剂都产生耐药性的突变，但人们认为，多药耐药的 HCV 株仍然可能出现，就像 HIV 株尽管使用了抗逆转录病毒疗法仍然出现一样。
间接抑制 HCV 感染
为了降低病毒耐药性的风险，并为 HCV 感染患者提供另一种治疗选择，科学家们正在研究抑制对 HCV 复制至关重要的细胞分子。2006 年，科学家们发现，HCV 需要一种microRNA（一种不翻译成蛋白质的调节性 RNA）才能复制。尽管这种名为 miR-122 的 microRNA 直接与病毒基因组结合，但尚不完全清楚 miR-122 如何帮助病毒复制。
基于丙型肝炎病毒（HCV）对 miR-122 的依赖性，Santaris 的科学家决定尝试一项他们也在开发用于治疗多种癌症（如白血病和实体瘤）的技术。该团队合成了一种名为 SPC3649 的 RNA 分子，该分子被设计成与 miR-122 配对，并经过化学修饰，使其锁定在其两种可能构象之一。锁定该分子使其能够更有效地与 miR-122 结合，从而阻止 miR-122 与 HCV RNA 结合。
Santaris 小组在感染 HCV 的黑猩猩身上观察到的结果于 11 月 30 日发表在《科学》杂志上，这鼓励了科学家们进行目前正在进行的 SPC3649 的 I 期试验。他们发现，在每周注射 SPC3649 持续 12 周的所有四只慢性感染的黑猩猩体内，HCV 水平急剧下降。然而，这些结果并未解决 SPC3649 是否可以清除慢性感染的问题，因为在科学家停止治疗后，病毒水平反弹。“未来在人类患者身上的研究将进一步调查这一点，”该项目的负责人 Orum 说，并补充说“12 周对于根除 HCV 病毒来说是一个相当短的时间。”
在 SPC3649 作为 HCV 药物的潜力在人体中进行测试之前，Orum 的团队必须解决其安全性问题。目前正在进行的 I 期试验在健康的、HCV 阴性的患者身上测试四种不同剂量的 SPC3649，当其在 2010 年上半年结束时，应该能够阐明这个问题。由于 miR-122 通常调节胆固醇水平，最可能的副作用是扰乱胆固醇颗粒（包括“好”胆固醇（高密度脂蛋白）和“坏”胆固醇（低密度脂蛋白））的水平。在黑猩猩中，SPC3649 将胆固醇水平降低了约 40%，Orum 说这并没有影响它们的健康，并且与降胆固醇药物（即他汀类药物）的效果相似。总的来说，他不认为抑制 microRNA 会完全扰乱细胞过程。“MicroRNA 不会像开关一样起作用；它们充当生理途径的微调器，”他说。
如果 SPC3649 帮助根除人类的 HCV，临床医生将减少对病毒产生耐药性的担忧。要做到这一点，病毒必须出现一种获得不同复制模式的病毒，这可能涉及多次突变。如果病毒能够适应在没有 miR-122 的情况下复制，“我们很可能在 [miR-122 抑制期间] 已经发现了突变，这些突变会重新填充黑猩猩，”Orum 说。“使用直接作用药物 [如蛋白酶抑制剂]，你会在治疗几天内发现逃逸突变体。”
寻找疫苗
致力于开发抗 HCV 疫苗的团队面临着一些障碍。“基本上，我们面临着与试图开发HIV 疫苗的人们相同的问题，”NIDDK 的 Liang 说。Liang 补充说，这些小组面临“所有相同的问题”，他正在尝试证明他自己的候选疫苗的有效性——首先是在黑猩猩身上。
正如 Liang 解释的那样，这些问题是三重性的：首先，包覆病毒外膜的包膜蛋白在刺激宿主产生抗体反应方面表现不佳。Liang 说，这种较差的免疫原性可能部分原因是 HCV 是唯一一种能够在宿主体内持续存在并引起慢性感染的 RNA 病毒（尽管 HIV 具有 RNA 基因组，但它被认为是逆转录病毒）。其次，任何疫苗都必须通过找到包膜蛋白中在不同物种之间足够保守的重要区域来防止患者体内混合的病毒物种。最后，病毒已经进化出逃避免疫反应的策略，例如，通过抑制宿主的干扰素反应。
尽管如此，几种候选疫苗正在进行临床试验，尽管处于早期的安全试验阶段。Liang 说，最终可能会找到不同物种之间保守的包膜蛋白区域。另一个问题是如何将它们传递给宿主。尽管一些小组，如诺华制药的疫苗开发团队，正在溶液中测试这些蛋白质片段，但 Liang 和他的同事正在尝试将它们组装成“类病毒颗粒”。“我们认为类病毒颗粒比可溶性蛋白质更好地模拟病毒，”Liang 说。
如果其中一些候选疫苗进入大规模临床试验，科学家们将面临下一个障碍：如何在普通人群中进行测试。由于 HCV 在美国的患病率较低，测试疫苗预防感染的能力可能需要数千名美国志愿者，或者在中国、印度或埃及等高发地区进行试验。Liang 说，许多参与 HCV 疫苗开发的小组可能会首先测试他们的疫苗作为治疗性疫苗来治愈慢性感染 HCV 的人。
即使其中一种候选疫苗获得成功，也可能需要数年时间才能证明其有效性，从而为抗 HCV 药物完成从开发到上市的流程留出时间。Alamo 的 Lawitz 预测，“到 2011 年，三种药物将成为 [HCV] 的标准治疗方法。”将特拉匹韦和其他正在等待批准的抗 HCV 药物添加到武器库中将使 HCV 的治疗更加定制化，类似于抗逆转录病毒疗法对 HIV 的治疗方式。
McHutchison 希望到 2010 年初，被诊断患有 HCV 的人将接受检测，以查看他们免疫基因中存在哪些突变，这些突变可以预测对干扰素和利巴韦林治疗的反应。那些最不可能对当前治疗产生反应的人，即非洲裔美国人，可能希望等待更有希望的治疗方法，如特拉匹韦。另一方面，“如果你的基因倾向于有 [更高的] 机会，也许你只需要 [治疗] 八到十二周，”McHutchison 说。
他补充说，“从对病人说 [你有 40% 的机会清除病毒] 到坐下来对病人说，我们将不得不治疗你六个月，你有三分之二的机会，这是一个非常不同的对话。”