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将人类免疫缺陷病毒（HIV）从沉睡中唤醒听起来可能不是一个好主意。但正如诱捕一只冬眠的动物几乎不可能一样，抓住一个移动中的病毒要比抓住一个休眠的病毒容易得多。
这就是一些策略背后的思路，这些策略旨在有效根除 HIV 的潜伏库——当受到日益有效的药物组合攻击时，这被认为是病毒的最后堡垒。研究人员正在发现多种唤醒并随后摧毁病毒的方法，该病毒隐藏在“静止”的免疫细胞中。但他们远未就哪种方法能提供最现实的希望达成一致——或者对看似无法实现的治愈艾滋病的目标抱有多大的希望。“这是一个非常乐观，甚至可能是不可能实现的目标，”加利福尼亚大学圣地亚哥分校艾滋病研究中心主任道格拉斯·里奇曼说。“但这是我们现在的首要目标。”
近年来，药物组合疗法——或者更准确地说，高效抗逆转录病毒疗法（HAART）——已将曾经的死刑判决转变为一种慢性疾病。但 HIV 阳性的诊断通常仍然意味着更短、更痛苦的生活，并且需要持续供应昂贵的治疗方法；目前没有任何疗法可以完全消除体内的病毒。
“每当有人停止 HAART 时，病毒就会卷土重来，”霍华德·休斯医学研究所和约翰·霍普金斯大学医学院研究 HIV 复制动力学的罗伯特·西利西亚诺说。
隐藏在 CD4 细胞中
HIV 的栖息地是免疫系统的记忆 CD4 T 细胞，这些细胞能够识别以前接触过的外来细菌和病毒。（从第二次接触开始，它们会复制并发起攻击。）在这些细胞中，病毒可以安静地潜伏数年，甚至数十年，不被免疫系统和抗逆转录病毒药物发现。“由于免疫记忆是终生的，”里奇曼说，“那么潜伏的 HIV 的维持也是如此。”
但是一旦 CD4 细胞被入侵者唤醒，HIV 也会抬起头来，并开始与其宿主一起复制。因此，研究人员现在正在寻找一种方法，以确保任何携带 HIV 的 CD4 细胞永久失活，或者激发所有受感染 CD4 细胞的激活——并准备好抗 HIV 药物进行攻击。
大多数专家赞成第二种策略，旨在反复唤醒和攻击病毒。“如果你这样做足够多次，并耗尽潜伏感染细胞的池，你可能会治愈患者的感染，”加利福尼亚大学旧金山分校格拉德斯通病毒学和免疫学研究所的高级研究员埃里克·韦尔丁说。
化学唤醒
许多因素似乎限制了潜伏细胞中 HIV 病毒的复制，而韦尔丁的团队上个月在 PLoS Pathogens 中描述了一种这样的机制：甲基化，一种降低基因活性的 DNA 化学修饰。他们还发现了一种药物，5-氮杂-2'脱氧胞苷，它可以抑制这种限制过程，并导致 HIV 重新激活和复制。或者，研究人员可以靶向组蛋白去乙酰化酶（HDAC），这是一种与 DNA 甲基化协同作用的关键酶；阻断 HDAC 最终也会唤醒 HIV。
但根据韦尔丁的说法，单独抑制甲基化或 HDAC 可能不够。一个主要问题是毒性：抑制任何一种都可能不仅激活潜伏的病毒，还会激活大量其他细胞基因，导致出现类似癌症化疗副作用的症状。另一个巨大的障碍是，仅仅一个病毒隐士就足以重新填充储存库。
因此，关键是找到一种仅针对“安全港”细胞的化合物。一种潜在的药物是前列素，这是一种从萨摩亚药用植物中分离出来的化合物，可以加速 CD4 细胞的分裂。当前列素与 HDAC 抑制剂和 5-氮杂-2'脱氧胞苷同时使用时，效果会更好。这种协同作用允许以较低浓度使用药物，从而降低毒性，并且可以“增加仅激活病毒的机会”，韦尔丁说。他解释说，HDAC、甲基化和前列素调节不同的基因组；只有在所有三种控制下的基因才能完全唤醒。“药物类别之间存在令人难以置信的协同作用，”他说。“这是未来的趋势。”
毒性不太可能被完全消除，但正如西利西亚诺所建议的那样，研究人员可以开始研究类似于癌症化疗的根除策略，并“接受相当程度的毒性”。加拿大和美国研究人员小组在Nature Medicine 上发表的一项新研究实际上描述了一种使用靶向化疗的类似癌症的疗法，以及 HAART 来攻击体内循环的病毒和那些玩捉迷藏的病毒。（大众科学是自然出版集团的一部分。）
在试验之前还有很长的路要走
即使研究人员找到了一种相对安全的候选药物，临床试验也可能很困难，因为真正确定根除是否完成的唯一方法是让患者停止 HAART——这是一种潜在的危险且不道德的风险。这种困境促使一些研究人员将猕猴作为测试对象，尽管这些动物也并非没有缺点。“一个人必须收集大量的细胞来测量潜伏库，”里奇曼说，并指出在一百万个细胞中，只有不到一个细胞被潜伏感染。“这对一个大的人来说是一个挑战，但对一个小得多的猴子来说是一个更大的挑战。”
如果这些障碍还不够，潜伏的 CD4 细胞甚至可能不是 HIV 的唯一藏身之处。“永远不要低估你的敌人，”里奇曼警告说，并指出病毒可能在理论上隐藏的其他地方，包括巨噬细胞或干细胞。
在这一点上，研究仍然旨在了解其机制。里奇曼预测，任何能够唤醒患者体内所有 HIV 并成功消除它的疗法仍然需要十年或二十年。“这仍然有点像一个梦想，”他说，“但在这个行业中，人们必须是一个乐观主义者。”