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自闭症的根本原因比该疾病的多样化表现形式还要复杂。在6月8日发表的四项新研究和一项分析中，研究人员在该疾病的复杂图景中添加了一些重要的里程碑，揭示了为什么男孩患病率远高于女孩，以及如此多样的基因突变如何导致相似的症状。
大型基因研究已经排除了普遍基因或基因组功能失常导致自闭症的观点。而新的论文评估了约1000个只有一个自闭症孩子的家庭的基因组，揭示了可能导致这种疾病的基因突变极其罕见——有时几乎是某个患者独有的。即使是一些最常见的点突变也仅在约1%的自闭症儿童中发现。
耶鲁大学神经遗传学项目主任，也是一项新研究的共同作者马修·斯特特表示，这一发现意味着自闭症谱系障碍（ASD）背后的基因数量至少“有数百个”。“这与90年代认为的[数量]为5到15个相比，是一个显著的变化。” 而且，即使在不断增长的自闭症人群中，要掌握如此罕见的基因突变也是具有挑战性的。
尽管这些基因密码错误非常罕见，研究人员仍然可以在分散的数据中检测到一些重要的模式。一种异常基因已被证实与其他社交障碍有关。通过分析这些基因在神经发育中的作用，一个研究团队提出，不同的基因突变可能经常扰乱一个共同的网络。
从长远来看，这些进展也可能有利于治疗。“它为以新的方式思考这个问题奠定了基础，”斯特特说，他的研究小组的工作发表在《神经元》杂志上。
杜克大学分子遗传学和微生物学副教授西蒙·格雷戈里说，这些大型研究是“向前迈出的良好一步”，他没有参与任何新的研究。他指出，它们“使我们能够证实我们对基因重排的看法”，并且在“非常重要”地确定新的相关途径方面。
家庭模式
虽然自闭症已被确立为一种基因遗传性疾病，但它似乎并没有像亨廷顿舞蹈病那样以相同的方式在家族中遗传。由于患有自闭症谱系障碍的人很少生育后代，突变不太可能在人群中广泛传播。
对双胞胎和其他多个孩子患有自闭症谱系障碍的家庭的研究表明，自闭症确实具有很强的遗传根源，但新的研究试图超越共同点，转而寻找只有一个孩子患有该疾病的家庭。
哥伦比亚大学生物医学信息学系的丹尼斯·维特库普是发表在《神经元》杂志上的一项新研究的共同作者，他说：“你清楚地看到，如果你将自闭症儿童与他们[未受影响的]兄弟姐妹进行比较，他们有更多的这些突变。”
在评估如此庞大且多样化的数据集时，几项研究都关注了对自闭症谱系障碍中最引人注目的模式之一的基因解释：为什么男孩的诊断率至少是女孩的四倍。
新的分析表明，女孩似乎更能抵抗自闭症症状的发展：需要更大的基因破坏才能导致自闭症谱系障碍在女孩身上显现出来，而不是在男孩身上。维特库普认为，女孩可能更能抵抗导致自闭症的基因异常，因为她们往往比男孩具有更强的社交倾向。
虽然女孩抵御基因混乱的能力可能使她们更容易成为自闭症的无症状携带者，但新的分析表明，母亲传递有害突变的几率并不比父亲高。
社交基因
为了解读自闭症的密码，研究人员还在自闭症谱系障碍患者群体之外寻找其他发育和社会障碍。
在研究中，一些自闭症儿童身上出现的一些罕见突变是7q11.23（表示染色体上基因位置或位点的简写——在本例中是在7号染色体的长臂或“q”上）的额外副本。正如几个研究团队指出的那样，该区域的缺失与威廉姆斯-博伊伦综合征（WBS）有关，这种疾病往往使人特别善于交际、富有同情心和社交能力强。
斯特特说：“在那个小区域——大约25个基因——中，显然有一些东西对社交互动产生重大影响。” “在基因组中那个相对非常小的区域内，将会有研究神经学和社会发展的关键。”
在研究组中，基因组其他区域的突变确实不止一次地出现。而7q11.23或其他位点的副本错误并不一定转化为不同患者中相似的智商或发育障碍水平。因此，除了这些位点的错误之外，其他因素也一定在自闭症谱系障碍的表现中发挥作用。
然而，许多研究团队并没有等待额外的基因组扫描来发现更多潜在的突变，而是已经在创建模型来研究这些突变可能如何影响神经发育。
尽管考虑到该疾病不断变化的基因地形，这种模型构建似乎为时过早，但贝勒医学院分子和人类遗传学系的胡达·佐格比说，“拥有一种开始将它们相互关联的方法实际上可能有助于研究它们”，她是今天在线发表的三项《神经元》研究分析的共同作者。因此，她说，与其陷入寻找每一种可能的基因，不如“在遗传学和功能性研究之间来回切换”更有意义。
寻找功能——和功能障碍
维特库普和他的团队进行了这样一种基于功能的模型方法。他们的论文在线发表在同一期《神经元》杂志上，密切关注了只有一个自闭症谱系障碍孩子的家庭中突变的位置和可能的影响。他说，通过弄清楚哪些基因相互交流，你可以“看看突变是否试图破坏彼此相邻的基因”，从而了解不同的突变可能在破坏哪些共同途径。他将这比作追捕一个可能在不同州犯下抢劫罪，但作案手法相同，或许每次都选择相似目标的罪犯。
通过一些计算机辅助的侦探工作，他和他的团队发现了一个通路簇，许多异常基因似乎都在干扰它。事实证明，这是一个关键的通路簇，与突触发育和年轻、发育中的大脑中神经元的运动有关。当神经元分支形成连接时，如果某些通路被破坏，连接可能会变得异常。维特库普说，在一个大约十几个病例的样本中，大多数患者的破坏都会促使特定神经元连接过度丰富。这种模式为自闭症儿童连接过剩提供了证据，这种过剩产生了与WBS相反的行为模式，WBS患者的连接少于正常连接。但是，他说，从基因突变到社交技能的跨越是困难的。
然而，维特库普说，与自闭症谱系障碍有关的突变与这种神经元网络联系起来“在表型上是合乎逻辑的”。对于未来的研究和诊断，他说，“这可能会有所帮助，因为我们现在可以观察基因组中是否出现新的突变，我们可以看到新的突变与我们的通路簇有多接近——或有多相关。”
他和他的团队目前已经将几十个基因映射到他们的网络中，但他预计在未来几年内，随着更多自闭症谱系障碍患者被纳入这些研究，以及测序技术得到改进，这个列表将增加到多达500个。维特库普说，很可能会出现其他关键的通路簇被发现，这将有一个完全不同的相关基因突变列表。
佐格比和她的团队，他们的工作于6月8日在线发表在《科学转化医学》杂志上，已经研究了大部分相同的数据，以找到这些罕见突变可能影响的蛋白质类型的模式。一种新的基因突变可以改变蛋白质的产生方式——它们可能被错误地制造、过度制造或根本不制造。“这可能会对许多其他蛋白质产生多米诺骨牌效应，从而影响神经元与另一个神经元的对话方式，”佐格比解释说。她将其比作一个自给自足的社区，每个人都有一项特殊的技能。如果每个人都在场并且协同工作良好，垃圾将被收集，路灯将保持亮着。但如果一两个人失踪或无法正常工作，主要系统将开始崩溃，“因为其他人不具备这些技能，”她说。同样，“一组蛋白质是细胞正常运作所必需的。”
在几年前只标记出几十种蛋白质的情况下，佐格比和她的团队现在已经将数百种蛋白质添加到不断增长的自闭症诱因列表中。
“我们越了解参与自闭症的蛋白质的功能——以及它们可能通过哪些途径产生这种变化——我们可能就会开始问，‘我们可以在哪里干预，以及一种干预措施是否只对一个患者或一组患者有帮助？’”
筛查和治疗
斯特特说，通过更好地理解自闭症可能采取的多种途径来扰乱共同通路，新的治疗途径可能会更快地打开。目前，治疗是基于行为或偶然性，他补充说，“在这方面我们远远落后于其他医学领域。” 但是，他说，如果基因筛查能够在症状出现之前——甚至在子宫内——发现儿童的罕见突变，行为疗法就可以更早开始，从而提高该儿童的功能水平。
对于药物开发而言，如果可以将治疗方法确定为改善共同通路，而不是修复特定的基因错误，那么它们或许能够治疗更广泛的自闭症谱系障碍患者，而不是每种类型的突变。但佐格比指出，像这样的干预措施“说起来容易做起来难”。“涉及的蛋白质很多，涉及的基因也很多。”
当然，基因只是日益复杂的自闭症难题的一部分。“两个人可能具有完全相同的突变”，但发育障碍的程度却不同，斯特特说。“为什么会这样是一个价值数百万美元的问题。”
为了帮助理清这个日益紧迫的答案，格雷戈里提倡采取广谱方法。“不会只有一件事，而是一个集合，”他说。“在遗传学、基因组学和表观遗传学之间，我们将确定是什么原因导致了谱系。” （表观遗传学指的是环境对基因活性的修饰；这种变化可以是可遗传的。）在这些因素中，环境通常是另一个复杂的因素，因为一个人的基因构成可能使他们对环境影响更加敏感或更不敏感——无论是来自社会联系还是据称的化学影响。
但自闭症研究中有一件事是确定的：随着科学家们对该疾病的深入研究，复杂性几乎呈指数级增长。格雷戈里建议，下一步之一将是评估自闭症表观遗传影响背后的机制。但“这变成了一个更难回答的问题，”他说，这是从他在该领域的经验来看的。DNA甲基化及其对基因的影响在不同类型的组织中有所不同，这为解析相互依赖的影响增加了另一层挑战。
其他研究团队也在努力进行下一批研究。斯特特的研究小组正在扩大他们的研究范围，以纳入大约1600个家庭，并专注于他们已经发现的基因区域。
过去几年研究的涌现很大程度上归功于技术进步以及更密切地研究该疾病的推动。“本世纪早期的预付款真的得到了回报，”斯特特说。但格雷戈里正热切期待更高分辨率测序技术的“下一个重大飞跃”，这将使他的小组和其他小组能够“识别出这些非常小的变化”，而研究人员现在才刚刚开始体验到这些变化。