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当朊病毒从一个物种转移到另一个物种时——比如从绵羊和牛转移到实验室的小鼠身上，或者在致命的神经退行性变异型克雅氏病的情况下转移到人类身上——随着时间的推移，可能会出现新的感染性蛋白质形式，使其对新的宿主具有致命性。一项新的研究检查了朊病毒突变的出现和持续存在，这些突变允许朊病毒在存在抗朊病毒化合物的情况下在受感染的细胞中生长。
从经典意义上讲，朊病毒是脑蛋白 PrP 的错误折叠版本，它们不能突变，因为它们不包含 DNA 或 RNA。然而，它们可以产生具有不同特性的变体，这可能是由于蛋白质的折叠或形状的差异造成的。在这项 12 月 31 日发表在《科学快讯》上的研究中，研究人员估计了朊病毒突变体在培养的人类神经细胞中出现的速度。此外，该研究表明，一旦变体出现，它们会以低水平持续存在，从而产生异质的朊病毒种群。
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“从表面上看，朊病毒的突变和适应性变化过程与病毒中的完全相同，”查尔斯·魏斯曼博士在一份准备好的声明中说。魏斯曼是佛罗里达州朱庇特市斯克里普斯佛罗里达传染病学部的主任，他领导了这项研究。
为了追踪朊病毒突变，魏斯曼的团队将一个感染了朊病毒的人类神经细胞与每个培养皿中 1000 个未感染的人类神经细胞混合在一起。受感染的细胞包含一种对名为 swainsonine 或 swa 的药物敏感的单一朊病毒。然后，该团队让细胞在 swa 的存在下生长。由于该团队知道每个培养皿都以单个对 swa 敏感的朊病毒开始，因此研究人员知道任何额外的朊病毒阳性细胞都意味着已经产生了 swa 抗性菌株，这些菌株从受感染的细胞中释放出来并扩散到培养皿中的其他细胞。根据细胞分裂的次数和培养皿中朊病毒阳性细胞的数量，该小组可以粗略地估计朊病毒产生 swa 抗性的速度。
研究人员在将 swa 敏感的朊病毒在药物中放置 22 次细胞分裂后，大约 22 天，开始看到新的朊病毒感染细胞。在其他培养皿中，耐药菌株直到细胞加倍超过 50 次，或 50 天后才出现。从这些结果来看，魏斯曼的团队估计，每形成一百万个新朊病毒，就会出现一个 swa 抗性朊病毒。
研究人员指出，在种群中可以选择除 swa 抗性以外的性状，并且他们估计的突变率仅反映了获得 swa 抗性的新朊病毒菌株。“总体突变率甚至可能更大，并且朊病毒种群更加多样化，包含多种‘亚株’，”作者写道。
魏斯曼和他的合作者发现，类似于病毒在停止抗病毒药物治疗后的反应，朊病毒在没有 swa 的情况下会重新获得药物敏感性。当研究人员从培养感染了朊病毒的细胞的培养基中去除 swa 时，他们发现细胞在大约 10 次分裂后开始分泌 swa 敏感的菌株，而不是 swa 抗性菌株。目前尚不清楚这些敏感变体是来自新形成的朊病毒，还是在 swa 培养基中细胞生长期间以低水平存在。尽管如此，即使在无 swa 的环境中培养细胞大约一个月后，该小组发现 0.5% 的朊病毒仍然具有耐药性，这表明这种耐药变体可以作为少数物种在种群中持续存在。
新的朊病毒“亚株”可以在短短几次细胞分裂中出现并在细胞之间传播，这一事实表明，在宿主的一生中，从老鼠到人，很容易产生耐药性。结果，抑制 PrP 朊病毒形式的治疗尝试“可能会受挫，”作者写道。他们认为，一种更有希望的方法是稳定或减少正常形式的 PrP 的表达。魏斯曼及其合作者早期的研究表明，在基因工程上被改造为缺乏 PrP 基因的小鼠是健康的，这表明这种蛋白质至少对这些动物而言不是必需的。不同的团队正在探索沉默 PrP 基因或使用结合正常 PrP 蛋白的抗体作为朊病毒疾病治疗的可能性。
显示变异型克雅氏病导致神经元损失的脑组织图像，由CDC提供