朊病毒，这种令人困惑的传染性蛋白质，以及它们引发的疾病，如人类致命的神经退行性疾病克雅氏病，以及其牛类对应疾病疯牛病，几十年来一直困扰着科学家。尽管研究人员知道它们是什么（异常折叠的蛋白质）以及它们引起的疾病，但它们是如何形成和繁殖的一直是个谜。
今天，一项发表在《自然》杂志在线预出版上的研究宣布，在揭示朊病毒行为机制方面迈出了第一步。麻省理工学院怀特海生物医学研究所的一对研究人员通过研究酵母蛋白质发现，朊病毒蛋白氨基酸序列中一个高度特定的部分控制着其向朊病毒状态的转换。此外，这个相同的片段还调节着其跨越物种屏障的能力。
生物学教授苏珊·林德奎斯特和博士后研究员彼得·泰西尔研究了面包酵母（酿酒酵母）中朊病毒的行为。（与人类或牛不同，这些酵母朊病毒不会对其宿主产生负面影响。）科学家们研究了 Sup35，这是一种通常负责停止将信使 RNA (mRNA) 翻译成其他蛋白质的蛋白质，但它有能力迅速转化为朊病毒状态。在其朊病毒构型中，该蛋白质不能正确地停止 mRNA 的翻译。“因此，在基因组范围内，你会得到在其上添加了延伸段的蛋白质，”泰西尔解释说，并补充说这肯定会改变细胞功能。“由于这种单一蛋白质改变了其构象[折叠]状态，你将会有一个很大的变化。”
支持科学新闻
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造当今世界的发现和想法的有影响力的故事的未来。
当研究人员在非朊病毒状态下将全长 Sup35 与肽阵列一起孵育时，他们发现肽的某个部分，大约占整个蛋白质序列的 10%，充当“识别元件”，它与 Sup35 蛋白结合并使其开始折叠成朊病毒状态。然后，这引发了构象级联，其中其他 Sup35 链被鼓励折叠成朊病毒状态。当他们测试来自致病性肠道酵母白色念珠菌的 Sup35 链和肽时，他们看到了类似的结果。
然后，研究人员在同一个阵列上培养来自两种酵母的 Sup35 肽，并与非朊病毒状态的全长两种朊病毒蛋白一起孵育。酿酒酵母朊病毒仅在与其自身物种内的识别元件结合后才形成，然后仅将其他其物种的蛋白质招募到朊病毒状态。白色念珠菌朊病毒的行为类似。“这让我们得以一窥物种屏障的基础，”泰西尔说。“我们的假设是，物种屏障的部分起源受这些朊病毒蛋白内的局部区域控制。”
林德奎斯特和泰西尔随后使用了一种嵌合朊病毒，其中包含来自两种酵母物种的片段，发现它包含两种 Sup35 蛋白的识别元件。当与酿酒酵母的 Sup35 肽一起孵育时，它可以激活——就像与白色念珠菌一起孵育时一样。如果与来自两个物种的肽一起培养，研究人员发现他们可以通过调整环境条件来偏向其可以感染的酵母物种：在 4 摄氏度的温度下，它会寻找面包酵母的识别元件；在 37 摄氏度下，它会被白色念珠菌肽激活。这对夫妇还通过破坏其天然识别元件，替换面包酵母或致病性变种的特征片段中的氨基酸来偏向朊病毒的活性。
泰西尔说，他和林德奎斯特现在正在努力寻找哺乳动物朊病毒蛋白 (PrP) 中的识别元件，该蛋白在畸形状态下会导致疯牛病和克雅氏病——后者是一种罕见的神经退行性疾病，其特征是痴呆、肌肉控制和记忆丧失，并最终导致死亡。根据美国国立卫生研究院的数据，这种疾病的散发形式每年影响约百万分之一的人。研究人员认为，PrP 可能有不止一个识别元件，可以启动构象级联。
“一个有点异想天开的想法是，如果你能理解疾病相关朊病毒中的这些区域，”泰西尔说，“[你]可以使用它来识别可能能够阻止这些东西相互作用的小分子和肽，这些小分子和肽是阻止这种[朊病毒]聚集发生的关键。”