关于支持科学新闻
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关当今塑造我们世界的发现和想法的有影响力的故事的未来。
贫血的遗传形式可能很快可以通过打开通常只在子宫内活跃的基因来治疗。研究人员今天在《科学》杂志上报告说，他们发现了激活胎儿形式血红蛋白的分子开关——红细胞中含有铁的蛋白质，用于运输氧气——这可能有助于缓解遗传性血液疾病的症状，包括镰状细胞贫血，这种疾病影响美国估计的 70,000 人（主要是非裔美国人）。
美国国家心肺血液研究所 (NHLBI) 血液疾病和资源部门的血液学家兼代理主任苏珊·舒林表示，这项研究“为这些患者提供了第一个相当有针对性的治疗机会”，并指出它为新疗法铺平了道路。
镰状细胞病患者通常只能活到 40 多岁，除了止痛和输血之外，几乎没有其他治疗选择。虽然癌症药物羟基脲被开给一些患者，但它并非总是有效，并且会增加感染的风险。多年来，许多其他药物也经过测试，但结果证明有毒或会引起其他有害的副作用。
血红蛋白是由四个亚基组成的复合物；其中两个亚基从出生到死亡都会产生，而另一对亚基最初由胎儿亚基类型组成，在出生后切换为成人形式。在体外，胎儿从编码 γ 亚基的基因中产生血红蛋白。出生后，这些基因被沉默，β 亚基取代它们形成成人血红蛋白。镰状细胞病和 β（β）地中海贫血——一种遗传性血红蛋白合成障碍——是由于成人 β 亚基的突变导致红细胞携带氧气的能力下降。
在患有镰状细胞病的患者中，异常的 β 亚基会导致红细胞变硬并在血管中形成团块，导致贫血、疼痛和因血流减少而导致的器官损伤。
据 NHLBI 称，β 地中海贫血主要见于地中海、非洲、中东和亚洲血统的患者，每年影响全球数千名婴儿。这些患者的 β 亚基突变导致血红蛋白水平较低和红细胞较少，从而导致严重的贫血、生长不良和骨骼异常。
由于这些疾病的潜在突变仅限于成人形式的血红蛋白，因此重新激活胎儿 γ 血红蛋白可以缓解症状并恢复身体中的氧气运输。事实上，波士顿儿童医院的血液学家、研究负责人斯图尔特·奥金说，缺少 β 亚基基因的罕见个体一生只产生胎儿血红蛋白，并且完全正常。
奥金和他的团队利用之前的研究数据，确定 BCL11A 基因是控制分子开关的候选基因。“这个基因对胎儿血红蛋白水平的影响非常强烈，”奥金说，“它跨越了欧洲人、非洲人和亚洲人的人群。”
通过在实验室中检查成人血细胞，研究人员发现 BCL11A 实际上使胎儿 γ 基因沉默。通过消除BCL11A的功能，研究人员能够在成人血细胞中重新激活高达 40% 的胎儿血红蛋白生成——超过了必要的量。“我们不需要如此大幅度的增加来帮助患者，”奥金指出，“即使只有 15% 的胎儿血红蛋白增加也会对他们有益。”
研究人员的下一步是设计增强胎儿血红蛋白生成的治疗策略。虽然基因疗法可能有一天会为阻止骨髓（红细胞产生的地方）中的 BCL11A 提供途径，但奥金表示，化学筛选更有可能有助于识别能够使患者 BCL11A 沉默的药物。
舒林警告说，在任何药物的首次人体试验之前，至少需要两年的开发时间。她指出，研究人员面临的一个挑战是 BCL11A 对于某些免疫细胞的发育也很重要。因此，他们必须探索使其失活对身体抵抗感染和其他疾病的能力的影响——因为仅抑制基因在红细胞中的作用是困难的。
奥金和舒林都认为这项研究的重要性超越了其治疗潜力。这项工作不仅考察了人类发展中的一个重要事件，而且是为数不多的成功地从基因筛选中识别出候选基因并确定其在疾病中的作用的研究之一。正如奥金所说，“这是一个起点。”