科学家如何在活体动物体内开启和关闭基因?

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密歇根大学安娜堡分校的人类遗传学教授米里亚姆·梅斯勒解释道。

50年前,弗朗索瓦·雅各布和雅克·莫诺在巴黎的一个阁楼实验室里工作,首次探索了基因开启和关闭的机制。他们研究了细菌中的基因调控,发现食物中的糖会开启自身消化所需的基因。此外,当细菌从含有乳糖的培养基转移到不含乳糖的培养基时,细菌会关闭其乳糖代谢基因。这种开关的机制基于一种称为 lac 阻遏蛋白的调节蛋白,该蛋白与位于细菌染色体上乳糖消化基因附近的一个短的 23 个碱基对的 DNA 序列结合。这种有效的方法使基因表达与生理需求相协调。

在 20 世纪 70 年代和 80 年代,科学家发现哺乳动物中的基因调控也使用了蛋白质识别短 DNA 序列的机制。这些短的调控序列称为增强子。例如,激素睾酮结合一种识别 15 个碱基对 DNA 序列的受体蛋白。因此,含有该序列的基因可以被睾酮激活。相反,雌激素调节一组具有自身独特序列的不同基因。研究人员可以通过将已知的增强子融合到他们想要调节的基因上来在实验中利用增强子。例如,可以将雌激素增强子融合到血红蛋白基因,并将该构建体插入所谓的转基因小鼠的染色体中。当由此产生的转基因小鼠用雌激素处理时,血红蛋白基因将被开启。


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除了激素,还有其他化学物质可以用来调节基因表达。在一种目前流行的实验中,抗生素四环素被用来激活特定细胞类型中称为CRE的基因,从而导致染色体 DNA 的重排。另一个当前的应用包括在肿瘤形成后关闭致癌基因。如果当癌症基因被关闭时肿瘤消退,那么对该基因的调控可能成为治疗该肿瘤类型的一种方法。

基因的开启和关闭是所有活细胞的一项主要活动。人类基因组中几乎 10% 的基因产生调节其他基因表达的蛋白质。一些调节蛋白控制胚胎发育,例如 PAX2 蛋白,它在眼睛发育过程中激活特定基因。其他调节剂则响应不断变化的环境信号,例如饮食中蛋白质或痕量金属的含量。科学家们正在利用有关基因调控的知识以及新的克隆工具来研究在活体动物中开启或关闭特定基因的生理效应。

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