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纽约——去年夏天，雷蒙德·舒赫用移液管作为临时的擀面杖，花了一些实验室时间挤压他从曼哈顿土壤中新鲜采集的蚯蚓的内脏。 为了他的努力，洛克菲勒大学的微生物学家提取出了看起来只是一小堆泥土的东西，但实际上是一个充满噬菌体——感染细菌的病毒——的微观世界。 舒赫当时正在寻找可以杀死炭疽病并成为抗炭疽疗法的噬菌体，但他发现的却是能够使这种致命细菌在困境中生长和存活的病毒。
几十年来，科学家们一直怀疑某些噬菌体在帮助炭疽病、炭疽芽孢杆菌及其在芽孢杆菌属中不太致命的近亲生长方面发挥作用。 然后，在四年前，舒赫与洛克菲勒大学的细菌学教授文森特·菲舍蒂一起，发现了一个直接的联系——一种噬菌体，它可以使炭疽病对土壤中其他细菌（如链霉菌）通常产生的抗生素产生抗药性。
但是，尽管环境极端，包括风雨，甚至在人类和牲畜爆发期间也未被发现，炭疽病如何能在土壤中持续存在数百年，这一直困扰着科学家。 在蚯蚓肠道中，舒赫发现了一组溶原性噬菌体——这种病毒将其遗传物质插入炭疽病的基因组中。 噬菌体不仅没有杀死病原体，反而刺激了其在土壤中生长和持久生存的能力。
“众所周知，存在溶原性噬菌体——它们非常常见，”舒赫说。 “不寻常的是看到它们可能对这些炭疽杆菌菌株产生多么巨大的影响。”
像其他研究炭疽病的科学家一样，舒赫和菲舍蒂认为，当炭疽杆菌不在宿主体内时，通常是牛或羊等食草动物，其选择是有限的。 虽然炭疽杆菌细胞在感染哺乳动物时会大量繁殖，但它们往往会饿死并在土壤中转化为休眠孢子，在那里等待它们的下一个受害者。 通常，孢子会感染动物的皮毛和人类的皮肤，引起感染，但这种情况很少致命。 但是吸入或摄入它们可能是致命的，分别高达75%和60%的病例。
舒赫和菲舍蒂发现的噬菌体可以促使炭疽杆菌细胞即使在土壤中也保持生长或营养状态。 在这种状态下，细胞可以形成粘性的生物膜，抵抗恶劣的风雨。 此外，研究人员发现，这些溶原性噬菌体赋予炭疽杆菌在蚯蚓肠道中定植的能力，舒赫称之为细菌的“避风港”。 他和菲舍蒂在2009年8月刊的PLoS ONE杂志上发表了他们关于新型炭疽病噬菌体的发现。
“最令人惊讶的[发现]是炭疽杆菌可以在哺乳动物宿主之外生长，”巴黎巴斯德研究所（Institut Pasteur）和法国国家科学研究中心（Centre National de la Recherche Scientifique）的微生物学家阿涅丝·富埃说。 由于人们认为炭疽杆菌在土壤中仅以孢子形式存在，因此科学家通常会加热土壤样本，试图将其与被热处理杀死的营养细菌分离。 “人们只是没有寻找它，”富埃说，“人们在寻找孢子。” 相反，舒赫说，“如果你想在地方性流行地区寻找炭疽病，你应该在该地区寻找蚯蚓。” 此外，他说科学家可以转向无热方法来寻找在土壤中自由生长的营养型炭疽杆菌。
生存技能
迄今为止，科学家仅发现少数几种可以感染炭疽杆菌的噬菌体，而且除了赋予细菌抗生素耐药性的噬菌体案例外，关于病毒感染如何影响炭疽杆菌的线索很少。 因为之前的调查甚至在没有炭疽病的地区——在污水、土壤和水中——也发现了噬菌体，所以舒赫在无炭疽杆菌的样本——蕨类植物根和商业盆栽土壤中寻找新的噬菌体。
舒赫还在他的搜索中加入了蚯蚓肠道，原因是阅读了路易斯·巴斯德的传记。 这位19世纪的微生物学家是第一个观察到感染炭疽病的动物尸体区域爬满了蚯蚓的人，尽管没有人真正证明炭疽杆菌生活在这些无脊椎动物中。 如果蚯蚓确实是炭疽杆菌的良好栖息地，舒赫推断它们也可能包含感染这种细菌和相关芽孢杆菌属细菌的病毒。
从他们的噬菌体搜寻中，舒赫和菲舍蒂发现了八种新的病毒，包括他们从蚯蚓肠道中分离出的两种病毒。 当研究人员将实验室菌株的炭疽杆菌分别暴露于每种噬菌体时，他们发现，病毒并没有像裂解性噬菌体通常所做的那样，使细菌破裂并杀死它们，而是促进了其细菌宿主的存活： 对于受感染的炭疽杆菌，在泥土和水的试管培养物中，细胞数量至少在六个月内保持恒定。 相比之下，无噬菌体的炭疽杆菌种群在2.5个月内下降了一半，并在六个月后不复存在。
虽然所有类型的噬菌体都赋予了炭疽杆菌生存优势，但它们通过不同的方式实现了这种效果。 八种噬菌体中的三种可以加速细菌在生长条件不利时（低营养条件或低温（24摄氏度而不是30摄氏度））从生长细胞向孢子的转变。
另一方面，五种噬菌体触发了营养贫乏培养基中的炭疽杆菌形成生物膜，生物膜是由包裹在糖基基质中的营养细胞聚集而成。 生物膜是其他类型土壤细菌的首选状态，有助于它们附着在表面。 舒赫和菲舍蒂发现，这些噬菌体包含一个基因，其蛋白质激活参与生长和环境感知的细菌基因簇的表达。 然而，与芽孢杆菌属中的其他细菌不同，它们的基因被制成蛋白质，炭疽杆菌有一个突变，通常会阻止它表达这个基因簇。 菲舍蒂说，炭疽杆菌“只是在等待噬菌体来开启这些基因”。
到目前为止，研究人员一直专注于一次一种噬菌体——无论是促进孢子形成还是促进生长和生物膜形成——对实验室菌株炭疽杆菌的影响。 但菲舍蒂说，不止一种噬菌体可以同时感染炭疽杆菌，研究人员正计划研究不同类型噬菌体之间的相互作用。 摆脱检测的蠕虫
除了增强土壤生存能力外，舒赫和菲舍蒂还发现，噬菌体对于炭疽杆菌在蚯蚓中定植至关重要，自巴斯德130年前的观察以来，蚯蚓一直被怀疑是炭疽杆菌的藏身之处。 类似于病毒如何增强细菌在土壤培养物中的存活能力，促进孢子形成和生物膜形成的噬菌体都使细菌在蚯蚓体内存活，而不会伤害无脊椎动物，至少持续六个月。 但是，“如果炭疽杆菌在蚯蚓体内并且失去了噬菌体，它就会直接进入土壤，”菲舍蒂说，那里的条件对细菌不利。
炭疽杆菌在蚯蚓中生长的能力一直是“人们多年来一直在谈论的难题之一，但没有人真正费心去解答，”马里兰州弗雷德里克堡德特里克堡的国家生物防御分析和对策中心（NBACC）的细菌学家尼古拉斯·伯格曼说。
在实验室培养的蚯蚓和土壤的微观世界中，研究人员还发现，受感染的细菌在蚯蚓肠道和土壤中都会释放病毒，这表明炭疽杆菌可以在这两种环境中遇到并感染新的病毒。
舒赫说，在未来的研究中，他和菲舍蒂计划从炭疽病流行的地区（包括撒哈拉以南非洲、加拿大和美国西部地区）进口蚯蚓，并检查它们是否已定植炭疽杆菌。 科学家们已经知道，相关的芽孢杆菌属细菌生活在野生蚯蚓中。 舒赫认为，无脊椎动物可以提供一个储藏库，让炭疽杆菌在淡季生长，那时土壤太冷太干燥。
炭疽杆菌的幽灵
在19世纪后期，骑马的牛仔将牛从得克萨斯州的牧场赶到堪萨斯州、俄克拉荷马州、新墨西哥州和科罗拉多州的火车站，以便将牛运往更北和更西的地方。 今天，在最后一次牛群迁徙120年后，仍然残留着被炭疽病孢子污染的土壤痕迹，这些痕迹是受感染的牛进食和休息的地方留下的。
NBACC的伯格曼说：“正常的风化过程和类似的事情确实应该减少土壤中的孢子数量。” 炭疽杆菌孢子无法阻止被冲走或吹走。 但是，伯格曼补充说，“如果噬菌体引导它们进行营养生长，它们可能能够形成生物膜并产生一些有助于它们粘附的东西。”
炭疽杆菌持久性的另一个令人困惑的例子是，20世纪90年代初苏联解体后，休耕地在约80年来首次被耕种时发生的疫情。 炭疽病开始感染和杀死牲畜，可能是因为土壤仍然受到四十年前农业活动的污染。
伯格曼指出，科学家们现在正在使用历史土地调查和城镇记录来帮助他们预测可能藏匿炭疽杆菌的地区。 他说：“它们主要倾向于以前发生过疫情，或牲畜遏制或贩运量大的地区。”
舒赫说，科学家们可以在这些地区寻找炭疽病的两种方法是使用聚合酶链反应或识别炭疽病的抗体。 与加热土壤相反，这两种方法都可以检测在那里生长的炭疽病。 按照舒赫的想法，不仅在土壤中寻找细菌，而且在蚯蚓中寻找细菌，就像舒赫所做的那样，挤压出肠道内容物，让混合物中的细菌在培养皿上生长一样简单。 舒赫说，炭疽杆菌会显现出来，因为细菌细胞以特征性的扁平无色菌落生长。
不幸的是，预防炭疽杆菌持续存在和引起疾病的方法并不那么简单。 菲舍蒂说：“我不知道我们是否对如何控制这些[噬菌体]有足够的了解。” 在接下来的步骤中，他计划检查他和舒赫发现的噬菌体是否会影响参与感染哺乳动物的细菌基因。
噬菌体新领域
舒赫和菲舍蒂没有理由认为他们发现的八种噬菌体完成了炭疽杆菌病毒的清单。 菲舍蒂估计，一克土壤中有一百万个细菌，噬菌体是细菌的10倍。 他怀疑其他噬菌体感染炭疽杆菌，并且可能具有其他作用，例如控制疾病的毒力。 他说：“噬菌体可能比我们想象的对地球上细菌的生存做得更多。我认为它们在控制之中。”
新的炭疽杆菌噬菌体可能起源于相关的芽孢杆菌属细菌，因为正如舒赫指出的那样，炭疽杆菌的这些近亲在土壤和蚯蚓肠道中更广泛地分布。 但是，与炭疽杆菌的特定基因组（其中包含致病基因）结合使用，这些噬菌体基因具有独特的效果，例如诱导生长和生物膜形成的表达。
“噬菌体的显着之处在于它们扩大了它们感染的宿主的遗传多样性，”圣地亚哥州立大学的噬菌体生物学家安卡·西格尔说。 西格尔称赞舒赫和菲舍蒂揭示新型炭疽杆菌噬菌体作用的工作“绝对精彩”，她几年前开始对来自海洋芽孢杆菌的噬菌体DNA进行测序。 她发现的一些病毒诱导水生细菌形成孢子。
菲舍蒂怀疑，目前正在进行的人类肠道细菌测序工作也将揭示噬菌体控制着这个多样化的微观世界。
当研究人员努力了解炭疽杆菌和噬菌体之间的相互作用时，舒赫说他们仍将继续寻找具有抗炭疽病特性的噬菌体基因。 他们新发现的八种病毒中可能有一些病毒包含基因，当激活时，会杀死细菌。 在早期的工作中，菲舍蒂的团队发现了一种噬菌体基因，该基因编码一种破坏炭疽杆菌细胞壁的酶。 它目前正在开发作为临床疗法。 舒赫说：“它主要被设想为一种治疗方法——作为抗生素的替代品或辅助手段——用于那些已经接触过[抗生素耐药性]炭疽杆菌菌株的人。最好使用混合物而不是单一酶，只是因为这样你就可以确保杀死每种菌株。”