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在美国，超过 50 万人死于 HIV 感染，目前有超过 100 万人携带该病毒，但相对少数的 HIV 感染者从未接受治疗，也从未因此生病。 这个小部分人群（可能约有 5 万美国人）的免疫系统以某种方式长期控制着病毒。 当然，对于任何疾病的反应通常都呈钟形曲线分布，但弄清楚这些人是如何控制病毒的，是 AIDS 大流行最令人困惑的谜团之一。 解开这个谜团可能会开启预防和治疗 HIV 感染的新方法，现在几个研究团队正在努力寻找答案。
在感染 HIV 十年后，如果一个典型的人没有开始药物治疗，病情通常会发展到在每毫升血液中可以发现数万甚至数十万个病毒拷贝，并且超过四分之三的 CD4 免疫细胞被破坏。
“长期非进展者”是指疾病进展速度慢于平均水平的一类人。 研究人员最初广泛使用该术语，但现在他们已经能够在一个等级结构中梳理出两个患者亚群。
“病毒血症控制者”是曲线上的下一个部分。 10 年后，在他们的血液中每毫升只能发现 50 到 2,000 个 HIV 拷贝； 他们的 CD4 计数可能稳定或可能下降，有时会显著下降。 在曲线的最远端是“精英控制者”，这些人的免疫系统将 HIV 抑制到每毫升 50 个拷贝以下； 即使在初次感染十年或更长时间后，他们的 CD4 细胞也没有下降。
然而，研究 HIV 控制者 很困难。 HIV 检测并非日常医疗保健的一部分； 据估计，在美国，有四分之一到三分之一的 病毒感染者 不知道自己携带病毒； 许多人只有在患上晚期 HIV 疾病的典型机会性感染时才得知自己被感染。
因此，在那些不知道自己 HIV 状况的人中，控制者的比例可能过高。 其他控制者可能在早期就接受了治疗，甚至可能在他们需要治疗之前。 医生和患者对这种类型的反应以及将这些患者转诊到哪里参与研究知之甚少。 最后，隐私法妨碍了可能有助于推动研究进展的控制者之间的沟通。 所有这些都导致识别和研究 HIV 控制者变得困难。
在最近发表的一项对美国军队中 HIV 阳性士兵的分析中，他们的稀有性变得显而易见。 精英控制者仅占军队队列中 4,586 人的 0.55%（病毒血症控制者占 3.34%）。 这个人群可能提供了科学家可能获得的最佳自然史，因为所有士兵都定期接受 HIV 筛查，并且所有感染都在发生后不久就被识别出来。
基因决定
Douglas Kwon 表示，HIV 控制者携带的病毒适应性较差； 与那些不能很好地控制 HIV 的人相比，它的繁殖速度较慢 病毒。 这并非这些人幸运地感染了一种适应性较差的病毒，而是“免疫系统将其驱动到一种适应性较差的变体”，他补充道。 Kwon 是由霍华德·休斯医学研究所研究员 Bruce Walker 在马萨诸塞州总医院 Ragon 研究所组建的研究团队的成员。 他们正在分析 HIV 控制者的基因和免疫功能，到目前为止大约有 1,600 人。
主要组织相容性复合体（决定哺乳动物如何对病原体做出反应的基因）的宿主基因在免疫系统如何对所有病原体做出反应中起着重要作用。 一些变异，例如 HLA B*5701 等位基因，与控制者和“正常人”的 HIV 疾病进展速度有关。
只有具有免疫压力逃逸机制的突变病毒才能存活，但是突变是以牺牲病毒适应性的其他方面为代价的，例如抑制进入细胞或整合到细胞 DNA 中。 美国国立卫生研究院研究员 Stephen Migueles 表示，“在我们队列中，约 90% 的精英控制者携带这些保护性等位基因。” Kwon 补充说，许多但并非所有控制者都表现出这些等位基因的多个拷贝富集。
他们的研究已经清楚地表明，控制 HIV 没有单一的遗传途径； 可能存在多条途径，每条途径都有其自身的遗传和环境因素组合。 宿主遗传学既不是解释某些人如何控制 HIV 的必要条件，也不是充分条件。 Migueles 称其为“重要的线索”，但不是问题的最终答案。 研究人员希望，随着参与研究的控制者人数增加，检测影响免疫系统控制 HIV 能力的特定基因及其组合的能力也将增强。
CD8 T 细胞是控制 HIV 最重要的免疫因素。 Migueles 发现，对于那些控制病毒的人来说，他们的 CD8 T 细胞在数量和质量上都与那些遵循典型疾病进展过程的人不同。 控制者不仅拥有更多的 CD8 T 细胞，而且每个细胞产生更多的穿孔素和颗粒酶，这些物质会刺激细胞凋亡或细胞死亡。 “这些细胞的杀伤能力提高了 40%，”他说。
炎症的作用
在加利福尼亚大学旧金山分校 (U.C.S.F.)，另一个研究小组正在研究炎症和免疫激活在 HIV 疾病进展中的作用。 他们的假设借鉴了以下观察结果：感染了猿猴免疫缺陷病毒 (SIV)（被认为是 HIV 祖先的病原体）的白眉猴（猴子）具有高病毒载量但免疫激活程度低。 它们不会发展成疾病，并且寿命与未感染 SIV 的动物相当。 但如果你将同样的病毒放入恒河猴体内，猴子的免疫系统会产生类似于人类的反应； CD4 T 细胞严重消耗并发展为 AIDS，U.C.S.F. 研究员 Peter Hunt 解释说。 “这两种情况之间的区别在于高水平的免疫激活。 我们不仅仅是在谈论针对 HIV 或 SIV 的 T 细胞和 B 细胞，我们谈论的是体内绝大多数免疫细胞。 超过 60% 的 CD8 T 细胞被激活。 这非常不寻常； 通常我们在未感染 HIV 的个体中看到约 10% 的激活。”
Hunt 说：“免疫激活的高度或程度似乎是人们发展为 HIV 疾病速度的有力预测指标。” 精英控制者的免疫激活水平显著降低。 相应地，免疫激活水平最高的控制者的 CD4 计数水平最低。 “我们认为，大多数 HIV 控制者虽然能够控制病毒复制，但仍然具有异常的炎症水平，”他补充道。 “他们携带的极少量病毒确实会引发大量炎症。 这并非没有后果。 长期以来，人们一直认为炎症在心血管疾病和加速衰老过程中起作用。”
Hunt 指出：“作为一个领域，我们开始努力解决 HIV 感染人群的过早衰老问题，即使是在接受治疗的患者中也是如此——他们的免疫系统在很大程度上看起来像一个免疫系统老了很多年的人。” “人们通常会患上通常与衰老过程相关的心血管疾病和癌症，只是年龄更小，”他说。
疫苗的希望
这项研究方向的一个可能意义是开发 HIV 疫苗。 传统疫苗会提前刺激免疫系统，使其做好应对尚未接触过的病原体的准备。 疫苗通常比自然暴露于病原体产生更高的反应水平，以便更好地对抗入侵者。
但是，如果 HIV 疾病的关键问题是过度刺激的炎症性免疫反应，那么预防性疫苗的目标或许应该是抑制而不是增强免疫反应。 这颠覆了疫苗学，并为研究提出了各种新的复杂情况。