英格玛·伯格曼1957年的著名电影《第七封印》的故事背景设定在14世纪，当时欧洲正处于鼠疫——黑死病——大流行之中，这场瘟疫最终夺去了大约一半人口的生命。瑞典骑士安东尼乌斯·布洛克从十字军东征归来，发现死神在等待着他。他向死神挑战，后者后来伪装成牧师出现，进行一场国际象棋比赛，希望通过设计他认为必胜的下一步棋来延缓自己的死亡。
在过去的三十年里，研究人员和卫生工作者一直在与一种最狡猾的病毒作斗争，这种病毒困扰着人类和大部分动物世界：可怕的流感病毒。这种病原体甚至比死神更聪明；它不断改变其棋子——外壳上的蛋白质——的外观，以至于免疫系统无法识别新的伪装。
每年，世界卫生组织和其他机构都试图预测病毒外壳的下一次变化。一旦世卫组织确定最有可能发生的改变，制药商就只有几个月的时间来开发疫苗。“季节性疫苗制备所需的整个基础设施存在巨大的缺点，”比利时根特大学的分子生物学家沃尔特·菲尔斯评论道。“它很慢——有时我们会错过成为优势毒株的毒株——如果大流行来临，我们将毫无准备。”菲尔斯的目标：一种通用疫苗，像一些儿童免疫接种一样，可以赋予终身免疫力。
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几十年来，科学家们一直梦想着一种一劳永逸的方法来阻止流感——尤其是甲型流感，这是最严重的类型。但这项任务令人生畏。流感病毒不断变化的外壳上主要布满了两种蛋白质：血凝素，它使病毒能够附着并进入细胞；以及神经氨酸酶，它增强了病毒传播到其他细胞的能力。（这些蛋白质是流感命名的基础；例如，H5N1病毒指的是特定类别的血凝素和神经氨酸酶，在本例中，它们对应于禽流感亚型。）负责这些蛋白质的基因经常发生点突变，导致基因“漂移”；此外，来自不同动物和人类毒株的基因也可能互换，导致基因“转移”。漂移和转移都使得这些蛋白质对于先前接种过流感病毒的人体内的抗体来说变得无法识别，而现在流行的流感病毒有90多种毒株。
与不幸的骑士布洛克不同，77岁的菲尔斯认为他已经找到了对手的阿喀琉斯之踵：尽管病毒擅长伪装其棋子，但其外壳上有一个棋子是它无法改变的。他说，这个棋子，一种名为M2的蛋白质的外部部分，应该是疫苗接种的目标。
菲尔斯得出这个结论是在分子生物学领域工作五十年之后——特别是基因组解码。1972年，他和他的团队首次发表了一个完整基因的核苷酸序列。这个基因编码了一种感染细菌的病毒或噬菌体的外壳蛋白。四年后，他们发表了噬菌体的完整基因组——它的所有四个基因。“这是第一个被测序的完整基因组，”菲尔斯回忆道。由于其医学重要性，他大约在那个时候决定专注于流感病毒。
1980年，菲尔斯首次测序了源自1965年流行的H3N2型人流感毒株的血凝素基因。然后，他将该毒株的血凝素基因与源自引发1968年香港大流行的毒株的类似血凝素基因进行了比较。他的分析证明，点突变是基因漂移的原因。
同样重要的是，他的研究使他看到了病毒如何通过基因转移跳跃物种。当时，科学家们知道，感染1968年大流行病毒的人体内的抗体也与1963年从患流感鸭子身上分离出的一种流感毒株发生反应。菲尔斯研究了这种鸭病毒的血凝素基因的核苷酸序列，发现它确实与引发1968年香港爆发的毒株非常密切相关。今天，传染病专家认识到，禽流感病毒可能会发生足够的基因变化，从而引发人类大流行。
菲尔斯解释说，如果发生这种跳跃，病毒“将不受人类群体中任何预先存在的免疫力的阻碍”。“它将在世界范围内迅速传播，因为当它到达这里时，它看起来会像一种完全不同的病毒。因此，你需要一种不会因漂移或转移而失效的疫苗。”
更具体地说，他需要一种基于流感病毒不改变的部分的疫苗。菲尔斯在病毒外壳蛋白M2中找到了它，M2蛋白在外壳上形成一个孔。具体来说，他注意到该蛋白质的一个部分，称为M2e，即使其他病毒表面蛋白质发生突变，也保持稳定。然而，M2蛋白在病毒上的数量很少，不足以引发良好的免疫反应。
显而易见的解决方案是扩增M2e片段的数量。但是如何扩增呢？菲尔斯求助于攻击肝脏的乙型肝炎病毒。这种病原体有一个内部蛋白质核心，称为HBc，当HBc基因插入大肠杆菌时，会发生一些有趣的事情。细菌开始产生HBc蛋白并将它们组装起来，产生类似病毒的颗粒。菲尔斯发现，通过将M2e基因与HBc基因连接起来，细菌将产生布满M2e的类似病毒的颗粒。
在小鼠以及后来的雪貂的测试中，M2e-HBc颗粒引起了针对M2e的抗体的形成，从而保护动物免受致命剂量的流感侵害。这种疫苗的工作原理与传统疫苗不同，因为它不直接预防感染。“目标不是病毒，而是受病毒感染的细胞，”菲尔斯说。“如果在早期阶段，你可以杀死这些细胞，那么你就可以对抗感染。”
1997年，菲尔斯获得了该技术的专利，1999年，他在《自然医学》杂志上发表了一篇论文，阐述了他的方法。总部位于马萨诸塞州剑桥和英国剑桥的英美公司Acambis已获得该疫苗的生产许可。在去年完成的I期临床试验中，Acambis发现，在79名接种疫苗的志愿者中，90%的人产生了针对M2e片段的抗体。
抗体是否能预防流感现在需要确定——如果以过去为鉴，则不能保证。十年前，一种基于流感病毒内部蛋白质NP（核蛋白）的药物使免疫系统的杀伤性T细胞开始行动，但它仅部分保护了小鼠免受流感侵害。
由于故意感染志愿者以查看疫苗是否有效是不道德的，因此该化合物将不得不面临大型现场试验。“我们必须找到一个更有可能发生流感流行病的地区，”菲尔斯说。最有可能的地点是人口稠密地区靠近农场动物的地方。将需要为成千上万的人接种疫苗才能获得统计上可接受的结果。（当前版本的M2疫苗仅能预防甲型流感，甲型流感是引发大流行的类型。）
制药行业对此表现出浓厚的兴趣，密歇根大学安娜堡分校的流行病学家阿诺德·蒙托认为，这种通用疫苗很有前景。尽管如此，“如果没有其他蛋白质在那里，它是否足够，我还不确定，”蒙托说，他指的是可能需要使用季节性流感疫苗作为补充。对抗流感的国际象棋战役将不得不继续一段时间，但目前人们对使用M2疫苗可能是将病毒将死的正确策略抱有很高的期望。