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眼镜蛇毒液是动物界毒性最强的毒素之一——其毒性足以杀死一头大象。但研究人员发现,将眼镜蛇毒液中的一段蛋白质连接到人类免疫分子上,是一种新型有效的抑制炎症化学物质的方法,这些化学物质与几种难以治疗的疾病有关,如类风湿性关节炎、心脏病发作和中风。
这项新技术旨在针对身体的补体系统,这是一组血液中的蛋白质,它们采用散射式方法杀死入侵的微生物。与靶向特定入侵者的抗体不同,补体提供针对微生物的普遍免疫力,就像步兵一样,分散一些入侵者的注意力,并争取时间,以便更具体的免疫系统战士加强攻击。这些蛋白质非常强大:它们可以真正地在细菌膜上炸出孔洞。
眼镜蛇毒因子 (CVF) 是蛇毒中的一种关键蛋白质,长期以来已知它会干扰哺乳动物的补体活性,方法是耗尽系统的成分,直到系统停止工作。CVF 在这方面做得非常出色,以至于该物质通常用于研究补体在疾病中的作用以及梳理系统如何运作的实验中。
研究人员表示,事实上,CVF 本应是人类理想的治疗分子,但它可能会引发有害的免疫反应。他们指出,另一个考虑因素是眼镜蛇是濒危动物,因此即使 CVF 可以被制成对人类安全,也需要合成来源的蛋白质来保护蛇,并为必要的治疗提供足够的物质。
在这项新研究中,檀香山夏威夷大学马诺阿分校的科学家们找到了一种方法,可以在保留 CVF 抑制补体系统能力的同时,使其失去毒性。
研究人员首先剪接了编码 CVF 小片段和人补体蛋白 C3 的 DNA。这种蛋白质是补体系统的关键组成部分,缺乏这种蛋白质的人患某些细菌感染的风险更高。然后,他们克隆了遗传物质,并最终使用果蝇细胞大量生产蛋白质。在实验中,这些杂交分子——其中 96% 是人类的——显著降低了血清中的补体活性,无论是在试管中还是在动物体内。
U.H. Manoa 癌症研究中心的生物化学家兼该研究的合著者 David Fritzinger(与哈佛大学生理学家 Gregory Stahl)表示:“将 [杂交] CVF 注射到动物体内,或在体外添加到血清中,会导致血清补体的耗竭性激活。它不会对动物造成损害,但会消除补体活性,直到动物重新合成这些成分。”该研究发表在Developmental & Comparative Immunology 2009 年 1 月刊上。他补充说,这种组合分子也具有同样的效果,而且不会引发不必要的炎症。
Fritzinger 和蛋白生物化学家 Carl-Wilhelm Vogel 于 1994 年首次提出了眼镜蛇-人类杂交药物的想法,他们已将其技术授权给加利福尼亚州千橡市的 InCode BioPharmaceutics, Inc.。Fritzinger 说,该公司正在资助几项研究,以测试该方法的安全性和有效性。
Fritzinger 说:“我们已经证明,这种蛋白质能够消耗灵长类动物的补体,并且没有毒性,即使以至少是完全消耗动物血清补体所需剂量的四倍直接注射到肺动脉中也是如此。” “我们还证明,该蛋白质在限制小鼠心肌梗塞模型中的组织损伤方面是有效的。”
圣路易斯华盛顿大学医学院的风湿病学家和补体专家 John Atkinson 称这种杂交方法很有前景,但表示研究人员仍需证明该分子既有效又无毒,并且不会引发人类免疫系统的反应。
Atkinson 说:“这两个问题都不是不可克服的。”Atkinson 在 InCode 公司获得杂交分子许可时曾在该公司董事会任职,但此后已辞职。“他们正在顺利地证明这一点。”