编者注：这篇文章最初发表于 2007 年 7 月的《大众科学》杂志，现在发表是为了回应两项新研究，这些研究表明，本文讨论的血管生成抑制剂实际上可能会使肿瘤变大，而不是变小。
5 亿多年前，一组特殊的酶和蛋白质进化出来，以保护我们原始的祖先免受外界的侵袭。如果微生物突破了某些寒武纪动物的外壳，这个早期免疫系统的成员会对这些入侵者发起野蛮但协调的攻击——在细胞壁上打孔、喷出化学毒素，或者只是吞噬并消化掉整个敌人。一旦入侵者被消灭，免疫部队就会开始修复受损的细胞，或者如果受攻击的细胞受损太严重，它就会让它们停止活动。
这种炎症性免疫反应效果非常好，以至于它的许多方面在漫长的进化过程中都被保留了下来。我们知道这是真的，因为研究发现，我们与不起眼的果蝇拥有许多相同的免疫基因——而脊椎动物和无脊椎动物在超过 5 亿年前就从共同的祖先分化而来。
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多年来，免疫学研究人员相对较少关注这种粗暴的先天免疫系统，基本上认为它是一群生化保镖，会猛烈攻击任何能够穿透生物皮肤或外壳上最微小开口的东西。相反，他们将注意力集中在更先进的适应性免疫系统上，该系统可以调动抗体和其他武器，以缺乏在未驯服的先天系统中存在的特异性来识别并靶向入侵者。
在过去的 15 年里，先天免疫已经发挥了自己的作用。炎症，其标志性特征，已被公认为几乎所有慢性疾病的潜在促成因素——除了类风湿性关节炎和克罗恩病等明显的罪魁祸首外，还包括糖尿病和抑郁症，以及心脏病和中风等主要杀手。“炎症和癌症之间的联系已经成为研究领域的核心，”麻省理工学院怀特黑德生物医学研究所的罗伯特·A·温伯格指出，他在其主要教科书《癌症生物学》（Garland Science，2006）的修订版中强调了这种变化的重点。
这种转变认识到免疫炎症状态是肿瘤发展中期阶段的关键介质。癌症始于一系列遗传变化，这些变化促使一组细胞过度复制，然后侵入周围组织，这是真正的恶性肿瘤开始的点。最终，一些肿瘤细胞可能会脱落并在远处建立新的生长点（转移）。这一点人们已经了解了很长时间。但是，癌症生物学家和免疫学家已经开始意识到，从患病组织到完全侵袭性癌症的进展通常需要那些通常参与伤口愈合的细胞转移到癌前组织的环境中，在那里它们被劫持成为协助和教唆癌变的同谋。正如一些研究人员所描述的恶性状态：遗传损伤是点燃火焰的火柴，而炎症是为其提供燃料的燃料。
在对教科书的这次改写中，肿瘤不仅仅是一团异常细胞；它还包括一个支持系统，一个肿瘤微环境，其中包含多种不同的免疫细胞类型和纵横交错的化学信号，以及一个血管网络。肿瘤假设了一个非法器官的地位，其存在不是为了输送血液或清除体内的毒素，而是仅仅为了它自己的目的。
这种新观点意味着，清除体内每一个最后的癌细胞可能不是必要的。相反，抗炎癌症疗法将阻止癌前细胞完全变成癌细胞，或阻止现有肿瘤扩散到体内远处。癌症患者可能因此能够存活下来，就像新药让 HIV 患者活得更久一样。“我认为治愈不一定是目标。它不需要这样，”加利福尼亚大学旧金山分校的癌症生物学家 Lisa M. Coussens 评论道。“如果你可以控制这种疾病并活到你的自然寿命，那就是一个巨大的胜利。”
多重防线
理解炎症和癌症之间的联系需要了解身体如何对入侵者做出反应——以及当炎症状态持续太久时，正常的愈合是如何被颠覆以促进癌症的。当你踩到钉子后，侵入你脚底的细菌会受到一系列蛋白质和白细胞的欢迎，这些蛋白质和白细胞就像电影《鬼作秀 2》中被淘汰的演员。仅举一个例子：大约 20 种补体蛋白，之所以被称为补体，是因为它们可以补充其他身体防御机制，它们会化学喷洒病原体，直到入侵者爆炸成一大团原生质。当补体系统黏糊糊地覆盖该区域时，免疫学教科书中称为专业吞噬细胞的集合体（字面意思是“专家吞噬细胞”）就开始工作。
这些像吃豆人一样的巨噬细胞和嗜中性粒细胞缺乏餐桌礼仪，它们会吞噬并消耗未经邀请的客人。攻击部队的其他成员包括自然杀伤细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞。愈合不仅仅是对入侵者发起攻击。参与凝血的血小板从充满血管的内层迁移到皮肤的破裂处。酶指导细胞外基质（细胞固定在其中的基于蛋白质的砂浆）的修复。结痂形成，皮肤重新长出来，整个炎症过程结束。但是，有时，炎症不会停止。任何组织（不仅仅是皮肤）由于病原体、毒素或遗传损伤的持续存在而长期发炎，都会有助于促进疾病，从心脏病到癌症。
除了这第一层防御之外，脊椎动物还配备了额外的武器。适应性系统会学习入侵者的特定分子特征，然后将其用作杀伤目标。主角包括 B 细胞，它们产生能够中和病原体或标记它们进行破坏的抗体分子；以及 T 细胞，它们促使受感染的细胞杀死自己或分泌指导其他免疫参与者活动的化学物质。
近年来，越来越多的证据表明，慢性炎症可能在某些类型肿瘤从癌前状态发展为完全爆发的疾病的过程中发挥重要作用。长期以来，人们一直怀疑癌症与炎症之间存在联系。1863 年，著名的德国病理学家鲁道夫·维尔肖注意到恶性组织中存在所谓的淋巴网状浸润物（白细胞）。早在 1978 年，米兰大学人类临床研究所的阿尔贝托·曼托瓦尼就观察到先天免疫细胞倾向于聚集在某些肿瘤周围。哈佛医学院的癌症生物学家哈罗德·F·德沃拉克在 1986 年表示，肿瘤是“无法愈合的伤口”。但是，现状却并非如此。即使在十年前，许多生物学家仍然坚持这样一种观点，即免疫系统的作用不仅是消除病原体，而且还找出作为癌症异常前体的细胞。但是，对肿瘤周围微环境的仔细观察发现了意想不到的情况。
追逐鸽子
在 20 世纪 90 年代后期，伦敦玛丽女王大学癌症研究所的弗朗西斯·巴尔克威尔一直在研究一种称为肿瘤坏死因子 (TNF) 的细胞因子（一种类激素免疫信号分子），该因子因其在高水平时直接施用于肿瘤时杀死癌细胞的能力而得名。但是，当 TNF 以慢性、低水平的方式存在于肿瘤中时，其作用方式会非常不同。巴尔克威尔的实验室关闭了小鼠的 TNF 基因，使啮齿动物无法产生该蛋白质：令他们惊讶的是，小鼠没有患上肿瘤。“这真的让我们像鸽子中的猫一样，”她回忆道。“所有将 TNF 作为抗癌药物的人都感到震惊。他们认为这种细胞因子是癌症的治疗方法，但实际上却在充当内源性肿瘤促进剂。”
通过选择性关闭基因来测试其效果的基因敲除小鼠的现成可用性，有助于突出癌症与炎症之间的联系。Coussens 和她 U.C.S.F. 的同事 Douglas Hanahan 和 Zena Werb 在 1999 年报告说，经过基因改造带有活化癌基因但没有肥大细胞（另一种类型的先天免疫细胞）的小鼠，会发展出未发展为完全恶性肿瘤的癌前组织。2001 年，杰弗里·W·波拉德及其在阿尔伯特·爱因斯坦医学院的同事描述了经过基因改造容易患乳腺癌肿瘤，但产生的癌前组织除非得到巨噬细胞的协助，否则不会完全恶化的小鼠。
改变后的情况并非完全推翻旧的情况。事实上，它揭示了免疫系统像一把双刃剑一样发挥作用。这个复杂程度仅次于大脑的分子和细胞网络仍然是一个悖论：有时它会促进癌症；有时它会阻碍疾病。某些类型的先天免疫细胞，例如自然杀伤细胞，实际上可以防止肿瘤生长。其他细胞可能只在微环境“极化”为炎症状态时才会滋养恶性肿瘤；当不处于炎症状态时，它们可能会将其清除。此外，炎症会在许多器官中产生肿瘤，但并非所有器官都如此——而且它与血源性癌症的联系尚不明确。
在寻找罪魁祸首时，研究人员经常将显微镜对准巨噬细胞，巨噬细胞在肿瘤微环境中的白细胞中占据着重要的位置。巨噬细胞能够杀死肿瘤细胞或向适应性免疫系统的 T 细胞发出警报，表明情况不妙。但是，波拉德和其他研究人员的工作详细描述了巨噬细胞如何被癌细胞“重新教育”以听从它们的指挥。它们成为滋养肿瘤发展的细胞因子和生长因子的工厂。
当肿瘤细胞发出吸引那些一旦到达肿瘤就会变成巨噬细胞的细胞的求救信号时，巨噬细胞就会变成叛徒。在肿瘤内部，增殖的细胞生长速度如此之快，以至于它们开始因缺氧而死亡。缺氧和来自肿瘤细胞的信息的结合启动了一个过程，新到达的巨噬细胞在这个过程中开始以肿瘤促进剂的身份出现。癌症生物学家将这些聚集在肿瘤内部和周围的叛变者命名为肿瘤相关巨噬细胞。
生物学家现在已经能够追踪炎症与癌症之间的联系，直至单个信号分子的水平，为两者之间的关联提供了更有力的证据。例如，核因子-κB（NF-κB）是一种蛋白质复合物，它充当开启炎症基因和控制细胞死亡的主开关。作为生物通路，NF-κB的通路是世界闻名的，其发现和在药物开发中的专利归功于包括诺贝尔奖得主戴维·巴尔的摩和菲利普·A·夏普在内的科学巨擘，随后也成为了数百万美元专利诉讼的对象。
2004年，耶路撒冷希伯来大学的伊农·本-内里亚和埃利·皮卡尔斯基及其同事报告说，经过基因工程改造会患上肝炎（可能导致肝癌）的小鼠，当通过基因改造抑制NF-κB或关闭促炎性TNF信号分子时，其癌前病变不会发展为完全恶性肿瘤。在后者的小组中，一种中和抗体阻断了TNF，使其无法与癌前肝细胞上的受体结合；受体的缺失阻止了TNF触发开启NF-κB主开关的分子级联反应。阻断NF-κB促使癌前肝细胞启动细胞凋亡，即程序性细胞死亡。当年，加州大学圣地亚哥分校的迈克尔·卡林及其合作者在一项相关发现中发现，在经过基因工程改造会患上结肠炎（可能导致结肠癌）的小鼠中抑制NF-κB也促进了细胞凋亡。并且，抑制炎症细胞（如巨噬细胞）中的该通路也阻止了肿瘤的发展。
迄今为止，癌症和炎症之间联系的最明确证据是，数据表明炎症会促进许多癌症的癌前组织转化为完全恶性肿瘤。但这种生物反应也可能参与疾病的引发和转移的进展。感染幽门螺旋杆菌会诱发炎症，大大增加胃癌的风险，而丙型肝炎病毒可能导致肝癌，这仅是两种癌症。病原体也可能产生自由基，从而损害DNA。但是，尽管炎症可能从一开始就参与其中，但很少有研究表明炎症会实际改变DNA以提供引发的火花。
在转移中的作用的证据更充分，最近的研究也支持了这一假设。卡林的研究小组在4月5日的《自然》杂志上报告说，炎症，而不是癌细胞的基因变化，会刺激经过基因工程改造患上前列腺癌的小鼠发生转移。该研究表明，前列腺肿瘤附近的炎症细胞产生的一种细胞因子会诱导肿瘤细胞减少一种阻断转移的蛋白质的产生。卡林指出，这一结果可以解释一个令人费解的观察结果，即切开肿瘤（如进行前列腺活检）有时似乎会促进转移。如果他是正确的，那么干预产生的炎症可能是罪魁祸首。大约在同一时间，波拉德的研究小组在《癌症研究》杂志上发表了一项关于小鼠的研究，观察到巨噬细胞伴随乳腺肿瘤细胞向将它们输送到远处部位的血管迁移，同时向它们的伙伴发送化学信息。
在探索炎症如何可能导致癌症的过程中，先天免疫系统受到了最多的关注。与先天免疫一样，适应性免疫系统（靶向入侵细胞上特定分子的T细胞和B细胞产生的抗体）也可能导致病理，或者也可能与之对抗。几十年来，人们一直在探索旨在增强T细胞对癌症的反应的免疫疗法，但结果往往令人失望。
此外，一个新兴的画面开始揭示先天免疫细胞和适应性免疫细胞之间复杂的串扰，这可能参与了恶性疾病的促进。从事癌症疫苗研究的研究人员可能需要在设计治疗方法时考虑这些相互作用，以便使其有效。一项研究表明，卵巢肿瘤产生一种信号分子，该分子用于吸引调节性T细胞，调节性T细胞是负责抑制其他T细胞的适应性免疫细胞的一个亚群[参见丽莎·梅尔顿的“抑制抑制因子”，《大众科学》，2002年12月]。
同时，库森斯及其同事在加州大学旧金山分校在2005年发表于《癌细胞》的一项研究中发现，从经过基因改造容易患上皮肤癌的小鼠中移除产生抗体的B细胞，可以阻止疾病进展所必需的组织变化和血管生成。在它们作为病原体战斗者的正常角色中，B细胞产生的抗体会通过血液循环，并标记病毒和细菌，以便让先天免疫细胞摧毁它们。然而，在响应来自癌前组织的信号时，抗体会诱导先天系统参与癌症的发展。一个悬而未决的研究问题是，这个过程是如何开始的。一种可能性表明，癌细胞可能会向先天免疫细胞（可能是树突状细胞）发送消息，然后激活B细胞。信号传导可能涉及toll样受体，toll样受体已成为先天免疫信息传递中的重要中介[参见卢克·A·J·奥尼尔的“免疫的早期预警系统”，《大众科学》，2005年1月]。
癌症阻滞剂
认识到癌症更像一个器官，而不仅仅是细胞核内DNA突变的细胞团，也可能解释了为什么以前的一些化疗方法效果有限。“人们取出细胞，然后在培养物中转化它们，并将它们放入动物体内，”波拉德说。“它们长成小球。它们在那里做某些事情。但它们不是复杂的组织，而天然肿瘤是非常复杂的组织。”
新的方法可能会通过减缓炎症来补充现有药物，而不是仅仅杀死癌细胞（这是目前药物疗法和放射治疗的目标）。如果没有巨噬细胞和其他先天细胞的参与，癌前组织将保持受控状态。
从本质上讲，癌症可能变成一种类似于类风湿性关节炎的慢性疾病，类风湿性关节炎是另一种炎症性疾病。“请记住，几乎没有人死于原发性癌症，”德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心的教务长兼抗炎抗癌药物研究员雷蒙德·杜布瓦说。“患者几乎总是死于转移。”
一种针对慢性炎症的药物比屠杀恶性细胞（以及不可避免地会屠杀健康细胞）更具吸引力，这是现有化疗的后果。单独使用，这种药物可能足够温和，可以每天用作高危患者的预防措施。流行病学和临床研究表明，使用阿司匹林等非甾体抗炎药（NSAID）来阻止某些实体肿瘤的发生，在一定程度上是有效的。人们正在继续研究更具选择性地阻断前列腺素的产生，前列腺素是受NSAID抑制的调节分子。特别是，抑制前列腺素E2产生的药物可以抑制炎症和肿瘤生长，同时避免诸如Vioxx等药物的心血管副作用以及早期NSAID的胃肠道问题[参见加里·斯蒂克斯的“更好地靶向疼痛”，《大众科学》，2007年1月]。人们也在考虑普遍使用的用于降低胆固醇的他汀类药物的抗炎作用。
一些治疗方案已经存在。药物阿瓦斯汀可以抑制促进血管生成的VEGF的产生，尽管肿瘤学家必须应对肿瘤微环境中其他促进血管生长的分子。为更常见的炎症性疾病开发的药物也可能对抗癌症，并且这些药物可以与血管生成抑制剂和细胞杀伤剂结合成类似于HIV的药物组合。
TNF抑制剂已获批准用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩病和其他疾病，目前正在进行实体肿瘤和血液癌症的临床试验。药物利妥昔单抗是一种单克隆抗体，可抑制类风湿性关节炎和B细胞淋巴瘤中的B细胞，可能可以阻止导致实体肿瘤形成的炎症反应。其他细胞因子和相关分子（包括IL-6、IL-8和CCL2）也是潜在的靶点，NF-κB也是如此。
一些现有的化合物，包括NSAID，甚至是姜黄中的一种化合物，至少通过抑制NF-κB来发挥一些作用。但是，主要的制药实验室正在研究这种分子关键节点的具有高度选择性的抑制剂，其中许多抑制剂的目标是调节NF-κB活性的酶（例如I-κB激酶）。
一种化学特洛伊木马
一个小组正在考虑一种具有根本性的雄心勃勃的治疗方法，一种类似于分子特洛伊木马的方法。英国谢菲尔德大学的克莱尔·刘易斯和穆尼塔·穆塔纳及其同事设计了一种药物递送方案，该方案利用巨噬细胞对肿瘤中缺氧区域的天然吸引力。他们对巨噬细胞进行了基因改造，以将治疗性病毒递送到缺氧肿瘤区域，由于血液供应不足，这些区域对化疗和放疗等常规治疗反应不佳。一旦巨噬细胞到达肿瘤（目前在培养物中生长），每个巨噬细胞都会释放数千个病毒拷贝，然后这些病毒会感染癌细胞，之后这些细胞中的蛋白质会激活每个病毒中的治疗基因。然后，该操作会指导合成细胞杀伤毒素。“巨噬细胞正在迁移到某个部位，并按照我们希望的方式做事，而不是以正常方式驱动肿瘤发展，”刘易斯说。
针对癌症的抗炎策略的确切轮廓尚未阐明。调整形成防御病原体屏障的免疫细胞会带来自身的风险。“这是一个非常复杂的问题，”杜布瓦指出。“如果神奇地关闭免疫系统，你将会遇到机会性感染的问题，就像艾滋病一样。”在其他炎症性疾病中使用TNF阻滞剂与结核病和其他感染有关，甚至可能与淋巴瘤有关。此外，在某些情况下，抑制NF-κB通路可能会适得其反地促进癌症。限制NF-κB有时会导致组织损伤和组织异常再生的过程，从而可能促进癌症。
尽管如此，新一代抗炎药物似乎很可能会加入化疗的行列。慢性疾病及其潜在的炎症是人口老龄化的标志。“我们都有些过度发炎，”波拉德观察到。治疗肿瘤周围的余烬，而不仅仅是突变细胞，可能会使癌症成为我们可以与之共存的疾病。