有一天，还是个孩子的比利·史密斯（化名）是纽芬兰的居民，他脱不掉鞋子。无论怎样拧动或拉扯，鞋子都紧紧地抓住他的脚。他挣扎的原因最终浮出水面：一根钉子刺穿了鞋底，进入了史密斯的肉里，将两者紧紧地绑在一起。取出钉子后，脚得以解放，但解决这个问题反而突出了一个更大的问题：史密斯没有注意到。
史密斯是世界上极少数人中的一员，人数少于 30 人，他们体内存在一种基因缺陷，导致他们无法感知疼痛。“这些人完全健康，智力正常，但不知道疼痛是什么，”临床遗传学家 C. 杰弗里·伍兹说，他研究了巴基斯坦北部一群这样的患者。他们可以感知触觉、热量、振动以及身体在空间中的位置。然而，对他们来说，根管治疗是无痛的，跌倒、火灾和被棒球棒击中头部也是如此。一位患有所谓先天性痛觉不敏感症 (CIP) 的女性在没有不适的情况下分娩了一个婴儿。
“孩子们像其他孩子一样探索，身上有很多瘀伤、割伤和烫伤，但没有疼痛来限制他们的活动，”伍兹说。一个巴基斯坦男孩通过将刀子插入自己的手臂和从树上跳下来取悦他人。在伍兹能见到这个孩子之前，他从屋顶跳下来死了。幸存下来的孩子们常常因自残或骨折而畸形和残疾，他们没有注意到或拒绝休息。史密斯三岁时，脚部骨折，但他仍然像什么都没发生一样继续走路。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和想法的有影响力的故事的未来。
尽管这种情况非常罕见，但医生和科学家几十年来，甚至几个世纪以来都知道，人类对疼痛的敏感程度差异很大。大部分差异显然是随机的。但性别很重要。女性往往比男性更痛。种族也会影响疼痛；一些种族群体比其他种族群体更能忍受不适。
在过去的几年里，随着技术进步 облегчает 对人类基因组的破译，研究人员已经开始揭示这些差异的遗传根源。他们还在查明在疼痛敏感性中起作用的社会、文化和心理因素。对疼痛的多种影响驳斥了将这种感觉视为组织损伤指标的传统观念。因此，评估患者对痛苦的脆弱性可能对于准确判断他们病情的严重程度至关重要。这对于决定如何治疗他们的疼痛也至关重要。揭示疼痛感知个体差异的分子原因已经有助于揭示痛苦的生物学，并为新型止痛药物提供靶点。
痛苦的谱系
医生们早就注意到，他们治疗的人的疼痛耐受度差异很大。在患有相同疾病的患者中，疼痛评级通常从“无痛”到“无法想象的最剧烈的疼痛”不等。虽然有些疾病比其他疾病更痛苦，但患有相同身体疾病的个体之间的痛苦差异远大于人们平均从一种疾病到另一种疾病所感受到的不适差异。“两个士兵可能被击中同一神经，”耶鲁大学和退伍军人事务部康涅狄格州医疗保健中心的神经学家斯蒂芬·G·韦克斯曼说。“一个有感觉丧失，但其他方面都还好；另一个有难以忍受的灼痛。”
身体损伤的客观指标通常与感知到的疼痛对应不良。在一项研究中，类风湿性关节炎患者的炎症程度与他们报告的痛苦程度并不平行。在骨关节炎患者中，X 射线显示的组织损伤通常与患者感受到的不适程度关系不大。即使科学家仔细控制疼痛过程的强度——例如，冷水浴或肢体压缩——人们对疼痛的刺痛程度也存在显着差异。（另一方面，个人对痛苦的评估出奇地一致。如果你让某人拿着一个变得越来越热的物体，告诉你疼痛何时开始，那个时刻将是相同的——在 0.2 摄氏度以内——每次你重复这个过程，即使几年后也是如此。）
一个人对疼痛的描述确实与大脑的变化相符，即使与身体的变化不符。在 2003 年的一项调查中，维克森林大学医学院的神经生物学家罗伯特·C·科吉尔和他的同事要求 17 名成年人评估他们从小腿接触热金属装置时感受到的疼痛。与此同时，研究人员使用功能性磁共振成像扫描志愿者的头部。科吉尔和他的同事发现，在那些认为刺痛更强烈的人中，大脑中与疼痛相关的区域比敏感度较低的受试者更活跃。
口头疼痛评级还可以预测一个人对慢性疼痛的易感性。2007 年，北卡罗来纳大学教堂山分校的神经生物学家威廉·迈克斯纳和他的同事测试了健康女性志愿者的疼痛敏感性和心理功能。然后，研究人员追踪了她们三年，以确定谁会患上颞下颌关节紊乱 (TMJD)，这种疾病会导致耳朵两侧上下颌骨交汇处的关节持续不适。在 243 名女性中，有 16 名患上了典型的 TMJD，如果女性对疼痛非常敏感，患上这种疾病的可能性是女性相对不敏感的三倍，迈克斯纳说。他的团队还将对疼痛刺激的敏感性升高与其他持续性疼痛综合征（如纤维肌痛）联系起来。
性别偏见
十多年来，研究人员已经知道，女性患多种慢性疼痛疾病的风险高于男性，包括类风湿性关节炎、狼疮和纤维肌痛。女性对有害刺激也更敏感：在实验室实验中，普通女性表现出比普通男性更低的疼痛阈值（她首次感到疼痛的点）和更低的疼痛耐受度（她可以忍受的疼痛程度或持续时间）。
性激素可能导致这种性别差异。例如，雌激素通常会增加疼痛，部分原因是它作用于疼痛神经上的受体。在月经周期中，女性在排卵后会感觉到更强的疼痛，此时孕酮——以及在较小程度上，雌激素——水平较高，这与女性激素会加剧疼痛的观点一致。此外，激素替代疗法会增加女性的疼痛敏感性，而抑制雌激素作用的药物可以在某些情况下长期缓解疼痛。（在其他情况下，例如怀孕，高水平的女性激素伴随着疼痛感知减弱；科学家们尚未完全理解原因。）
男性和女性的大脑似乎以不同的方式记录不适。1999 年，科吉尔的团队报告说，女性认为相同的疼痛刺激比男性更强烈，并且在参与疼痛处理的大脑区域表现出更多的活动。这种过度兴奋可能部分源于阻断疼痛的网络较弱。2002 年，现任马里兰大学的精神病学家乔恩-卡·祖比埃塔和他的同事给 14 名男性和 14 名女性的脸颊注射了剧烈的盐水注射，同时扫描他们的大脑，重点关注“下降”疼痛抑制通路的部分，其中内啡肽（身体的天然止痛药）与 μ 阿片受体结合，以在急性损伤后抑制疼痛信号 [参见霍华德·L·菲尔兹的“疼痛的心理学”]。在男性中，这种抑制疼痛的网络比女性充斥着更多的内啡肽和 μ 阿片受体活动——这表明疼痛控制系统更强大。
其他证据表明女性的疼痛抑制较弱。应用于身体一个部位（例如手臂）的强烈或持久的疼痛可以抑制另一部位（例如牙齿）的疼痛。最初的疼痛被认为会调用身体的下降疼痛抑制系统。2003 年，佛罗里达大学牙科学院的神经科学家唐纳德·D·普赖斯和他的同事表明，这种现象在女性中不太明显：在男性中，将一只手浸入疼痛的热水浴中会减轻灼热物体触摸另一只手的不适感，但女性没有感受到这种缓解。
情绪和社会因素也可能导致女性疼痛敏感性增强。例如，女性往往比男性更容易产生与疼痛相关的灾难化思维——也就是说，预期疼痛会是可怕和难以忍受的。另一方面，男性通常比女性更不愿意承认自己感到疼痛，因为男性想表现得坚强和有力。
但疼痛不一定是软弱的标志。事实上，女性对不适的倾向可能是适应性的。女性通常比男性更关注身体感觉，并且更有能力感知所有环境刺激，例如光、噪音和气味，这可能会提高她们发现威胁的能力。一些科学家认为，进化压力可能促进了女性的这种特质，使她们能够更好地保护自己的后代。
不仅女性更容易感到疼痛，某些种族也是如此。非裔美国人在实验室中表现出对疼痛刺激的更高敏感性，并且报告了比高加索人更负面的情绪反应。
文化、社会和心理因素可能导致了这种差异。在 2007 年发表的一项研究中，同样在佛罗里达大学牙科学院的临床心理学家罗杰·B·菲林吉姆和他的同事证明，一个人的种族认同——也就是说，一个人与少数族裔的祖先、语言、生理和文化的关联程度——强烈影响了他或她的疼痛敏感性。研究人员测试了 63 名非裔美国人、61 名西班牙裔和 82 名非西班牙裔白人对以下疼痛的易感性：热物体接触手臂、非常冷的冷水包围手以及手臂血液流动受限。每个人还填写了一份名为多组族裔认同测量 (MEIM) 的问卷。
研究人员发现，与白人相比，两个少数族裔群体的成员愿意忍受疼痛的温度范围和时间都较低。对于非裔美国人和西班牙裔，但不是白人，MEIM 判断参与者的种族认同感越强，他们对任何类型的疼痛的敏感性就越高。“在少数族裔群体中，你的种族认同感越强，你的疼痛敏感性就越高，”菲林吉姆总结道。他认为，与种族认同相关的文化因素，如宗教、教育或社交表达能力，可能会赋予疼痛特定的含义或提出应对策略。这种共同的信仰和实践不仅可能影响人们对疼痛的外在表达；它们也可能塑造构成疼痛体验的生物学基础结构。
一些生理学显然在非裔美国人和白人之间有所不同。2008 年，菲林吉姆和他的同事测试了 29 名非裔美国人和 28 名白人中由强烈或持久的疼痛感觉引起的自然疼痛抑制。他们通过用止血带挤压手臂来诱导缺血性疼痛，从而剥夺手臂肌肉的氧气；在这一过程中，他们对每个人的脚踝进行了电击。研究人员发现，缺血性疼痛对白人电击疼痛评级的降低幅度大于非裔美国人，后者可能具有较弱的抑制通路。“这表明非裔美国人控制疼痛的能力不如白人，”菲林吉姆说。
惊人的突变
当然，同一性别或种族群体中的个体在敏感性方面也存在差异。根据比较同卵双胞胎（共享约一半基因）与异卵双胞胎（几乎拥有相同的 DNA）之间这种特征的一致性的研究，基因占差异的 22% 到 60%。
在罕见的情况下，例如先天性痛觉不敏感症患者，单个基因具有巨大的影响。史密斯和其他像他一样的人的基因中存在一个突变，这个基因编码一个微小的分子门或通道，它位于感知疼痛的神经末梢上。该通道通常充当神经信号的放大器，并且似乎是所有类型疼痛感知所必需的。在携带突变的患者中，该通道不起作用，从而消除了疼痛感知。“这种惊人的观察结果至少在极端情况下证实，基因可以对疼痛敏感性产生深远的影响，”斯坦福大学麻醉师大卫·克拉克说。
同一通道蛋白中的其他突变会使它的门更容易翻开并保持打开时间过长，从而打开放大器而不是将其关闭。这种分子失误导致了史密斯对疼痛的危险漠视的反面：充满痛苦的生活。患者将轻微的温暖体验为灼热或滚烫的热量。他们将穿袜子比作将滚烫的熔岩倒在脚上，韦克斯曼说。一位青少年的疼痛非常严重，以至于他需要在重症监护病房接受麻醉 [参见大卫·多布斯的“疼痛之门”；大众科学·心智，2007 年 4/5 月]。
对该通道的更微妙的基因微调可能是普通疼痛敏感性变异的基础。伍兹有未发表的数据指出，单个碱基对中相对罕见的变化会使通道更敏感，并使其携带者感受到中等程度的额外疼痛，大约是可被可待因抵消的水平。
遗传的疼痛
其他蛋白质（包括酶）的常见基因变异似乎是忍受疼痛能力或相反能力的基础。儿茶酚胺-O-甲基转移酶 (COMT) 酶会分解应激激素肾上腺素和去甲肾上腺素（也称为肾上腺素和去甲肾上腺素）以及多巴胺，多巴胺是一种参与奖励和情绪的大脑化学物质。如果这种酶稀缺或不能正常工作，应激激素和多巴胺水平会升高，而这种化学物质的富集显然会加剧疼痛。纤维肌痛患者和面部疼痛患者的这些化学物质水平较高。易患疼痛的人，例如女性或慢性疼痛患者，也常常具有相对迟缓的 COMT。
迟缓的 COMT 可能由酶基因中的改变引起，导致其功能减少三到四倍。在 2003 年发表的一项研究中，祖比埃塔和他的同事发现，至少有一个活性较低酶的基因蓝图的人比只有活性 COMT 的人对肌肉注射盐水的疼痛更敏感，需要更少的盐水才能达到相同的痛苦程度。
近年来，迈克斯纳、遗传学家卢达·迪亚琴科（同样在北卡罗来纳大学）和他们的同事将同一基因的另外两个版本以及祖比埃塔研究的版本与不同程度的疼痛敏感性（低、平均和高）以及对慢性疼痛的易感性联系起来。（祖比埃塔评估了酶活性较低的“平均”版本。）研究人员分析了 202 名健康女性的基因，她们还接受了 16 种疼痛刺激的敏感性测试，并跟踪了三年，以确定哪些人患上了 TMJD。与该基因的其他版本相比，赋予低疼痛敏感性的变体产生了大量的 COMT，并将女性患 TMJD 的风险降低了两倍以上。
迪亚琴科说，这些 COMT 替代品占人类疼痛感知变异性的 11%，是迄今为止人们发现的疼痛敏感性的最大贡献因素。迈克斯纳补充说，COMT 类型比胆固醇水平更能预测患慢性疼痛疾病的风险，胆固醇水平更能预测心血管疾病风险。
事实证明，COMT 与疼痛之间的联系涉及称为 β-肾上腺素受体的中间物，这些受体位于疼痛敏感神经末梢上。肾上腺素会刺激这些受体，其激活（通过药物）可能导致痛苦的关节炎样综合征。这些受体基因的变异也可能影响疼痛感知。迈克斯纳的团队已经捕获了 β-肾上腺素能 2 受体基因的一个版本，该版本对肾上腺素特别敏感，从而使人对疼痛敏感。
疼痛敏感性的多样性也可能源于 μ 阿片受体的不同形式，这也影响对阿片类药物的反应。吗啡等阿片类药物和身体的内源性止痛药通过作用于该受体发挥其止痛作用。患者对阿片类止痛药的反应差异很大。对于某些患者来说，最低有效剂量可能比其他患者高 5 到 10 倍，并且在 25% 的患者中，吗啡无效或引起无法忍受的副作用。
2009 年，迪亚琴科和她的同事研究了 196 名女性的 μ 阿片受体基因，这些女性还根据她们对一系列疼痛刺激（包括热、刺痛和挤压）的敏感性进行了评分。在分析了该基因在 25 个化学单元倾向于在个体之间变化的位点（所谓的单核苷酸多态性 (SNP)）后，研究人员发现了一个与疼痛敏感性相关的位点。这种 SNP 的较罕见版本由 6% 的人群携带，似乎使人容易疼痛且对阿片类药物的反应相对迟钝；另一方面，其更常见的对应物赋予了高疼痛耐受性和良好的吗啡反应。
其他基因差异也可能影响一个人对阿片类药物的反应。某些人体酶会代谢药物，其作用结果可能是使药物有效且无毒所必需的。例如，一种称为 CYP2D6 的肝酶将可待因转化为吗啡，吗啡是缓解疼痛的物质。然而，在 7% 到 10% 的高加索人中，可待因不起作用，因为这些个体的 CYP2D6 酶无法完成转化。另一方面，1% 到 7% 的白人拥有同一基因的多个拷贝。这些个体分解可待因的速度非常快，即使是低剂量的药物也可能具有毒性。根据瑞士日内瓦大学医院的一份报告，在一位具有这种基因重复的 62 岁男性中，小剂量的可待因几乎要了他的命。
迄今为止捕获的基因可能仅代表身体在产生或调节疼痛中的微型阴谋者的极小一部分。“归根结底，将会有数十到数百个基因与解释疼痛个体差异有关，”麦吉尔大学的行为遗传学家杰弗里·S·莫吉尔预测。
量身定制的治疗
仔细评估患者的疼痛敏感性可能对预防和治疗疼痛非常有价值。例如，对疼痛敏感的患者在手术后很可能经历很多不适，因此可能需要高于平均剂量的止痛药。“即使在接受相同手术的人中，一个人在康复期间需要的止痛药量也可能很容易相差几倍，”克拉克说。
了解这种差异也可能帮助医生更好地评估一个人疾病的严重程度。例如，低疼痛敏感性可能会掩盖患者病情的真实严重性。相反，对疼痛事件异常强烈的反应可能会夸大其造成的身体损伤程度。
评估健康患者的疼痛耐受度可能有助于医生识别哪些人最容易患上持续性疼痛综合征，从而确定哪些人可能希望放弃择期手术或在事故或创伤后服用预防性镇痛药。基因检测可能进一步阐明患者的风险。“将几个基因组合在一起可以为我们提供良好的预测价值，以预测谁可能患上几种持续性疼痛综合征，”迈克斯纳说。
对人们进行 μ 阿片受体或代谢酶变异的测试可能进一步揭示谁会对阿片类药物产生良好反应以及以什么剂量产生良好反应，以及谁可能从替代疗法中受益。对未来几代镇痛药的反应也可能取决于患者的基因构成。“了解基因遗传对患者治疗的影响至关重要，”克拉克说。
揭示参与疼痛感知或缺乏疼痛感知的基因也可以为新的治疗方法铺平道路。制药和生物技术科学家，包括不列颠哥伦比亚省 Xenon Pharmaceuticals 的科学家，正在尝试发现和构建能够沉默先天性痛觉不敏感症中失序的钠通道的分子。“看起来非常有希望，人们将拥有一代针对该分子的新型止痛药，”伍兹说。
阻断 β-肾上腺素受体可能有助于治疗由低 COMT 活性或高肾上腺素水平或两者兼而有之引起的疼痛病症。2007 年，迈克斯纳的团队发现，抑制 COMT 功能不良的大鼠的 β-肾上腺素受体可以阻止动物表现出疼痛敏感性升高的迹象。在 2009 年发表的一项研究中，迈克斯纳与犹他大学的神经科学家凯瑟琳·C·莱特和同事发现，与安慰剂药物相比，普萘洛尔（通过阻断 β-肾上腺素受体来治疗高血压）减轻了 10 名纤维肌痛患者和 10 名 TMJD 患者的疼痛。
即使没有基因检测，医生有一天也可能根据一个人的性别、种族和个人心理学来制定他们的预后和治疗方案。一些基因差异似乎在某些性别或种族中更常见，这与疼痛敏感性的群体差异相符。例如，菲林吉姆和他的同事未发表的工作表明，与白人相比，与更强的自然疼痛控制相关的 μ 阿片受体形式在非裔美国人中远不常见。
疼痛特殊性的科学也有助于我们所有人更好地理解周围人的疼痛。我们不能假设另一个人的疼痛无关紧要，即使伤势看起来不令人印象深刻或对我们来说不会感到疼痛。事实上，鉴于疼痛源于感觉本身特有的生物学怪癖，以及文化、社会和心理影响，感知到的疼痛几乎可以定义为夸大或最小化了造成的损害。
当然，极端的疼痛漠视案例突出了我们疼痛的生存价值。尽管疼痛令人不快，并且对更有效的镇痛药的商业追求永无止境，但人类无法像努力消除癌症或心脏病那样消除疼痛。“我们可能会开玩笑说我们希望自己感觉不到疼痛，但这将是可怕的——并且对于那些无法体验疼痛的人来说是可怕的，”克拉克说。除了身体上的伤害外，像史密斯这样的人还必须忍受因无法体验几乎普遍的感觉而造成的些许情感孤立。他们对这种空虚保持沉默。当他们跌倒时，他们会假装疼痛，因为他们想成为正常人。
注意：本文最初印刷时的标题是“我感觉不到你的痛苦”。