自从被命名以来的140年里，被称为灼痛肢端红斑症的疾病几乎完全不为人知。即使在今天，北美洲可能只有200到500人患有此病，全球也只有几千人。直到大约三年前，关于这种疾病的几乎所有医学知识都包含在其名称中，红斑性肢痛症，翻译过来就是“疼痛的红色肢体末端”。很少有医生知道它，只有少数医生见过它，没有人知道它的病因或如何治疗。在任何特定时间，患有此病的几千人都在遭受它的折磨——脚和下肢，有时是手部的灼热——却不明白为什么。大多数人认为他们完全是孤身一人。
42岁的帕姆·科斯塔就这样度过了她的第一个十年。她可能是美国30或40人之一，也可能是全球已知患有遗传性疾病的200到500人之一。
科斯塔说：“在婴儿床里，我会把自己拉起来，把手挂在床边，然后尖叫。我听说我的第一个词是手，因为它们很烫。”
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“后来，当我上学的时候——我在南加州长大，那里很热——我的脚一直发烫。我经常不得不把它们伸进马桶里。我不明白其他人怎么能穿鞋袜。还有体育课——体育课简直是折磨。我记得有一次我们必须跑道。我尽我所能地跑，直到灼热感向上蔓延到我的腿上，然后我就倒下了。他们把我送到办公室，说我想逃避体育课。
“没有人知道那是什么。我甚至不知道它有一个名字。”
1976年，当科斯塔10岁时，她的家人收到了一封来自阿拉巴马大学研究团队的信。当时科斯塔缺席了五年级的大部分课程。走到学校和在学校周围走动会使她的腿发炎，而且她的手疼得拿不住笔。
研究人员的信件阐明了这种情况。该大学正在整理阿拉巴马州一个家庭的谱系，该家庭中有几名成员患有所谓的红斑性肢痛症或EM，这是一种知之甚少的疾病，在这个家庭中似乎是遗传性的。家谱似乎包括了科斯塔和她的母亲。她们是否都经历过脚或手部的灼热感？
科斯塔说，那封信“太重要了。这不像它消除了问题。但我可以开始把它当作我之外的东西来处理。在一位杰出的六年级老师莎莉·杰克逊（科斯塔说，“第一个注意到天气凉爽时我能做‘A’级作业”）的帮助下，科斯塔开始面对和管理她的病情，而不是屈服于它。她带冰袋去学校，获准在体育课时间阅读，学会了认识到她能做什么和不能做什么，并且了解到她可以全部得A，而不是大部分得D。她上了大学，然后上了研究生院，获得了心理学博士学位。她结了婚，开了诊所，开始教书，并在五年前收养了一个女儿——科斯塔说，这一切都“归功于莎莉·杰克逊和30年前的那封信”。通过命名和理性化她的病情，这封信使它变得有限。而有限的东西，无论多么庞大和丑陋，都可以被接近。”
科斯塔从未期望过另一种具有那种力量的洞察力。然而28年后，在2004年9月，又来了一个——这次是通过来自红斑性肢痛症协会（她加入的一个研究和支持团体）的一封电子邮件。耶鲁大学医学院的一个疼痛研究团队，在北京一个团队发现遗传性红斑性肢痛症的遗传突变的基础上，不仅证实了这种遗传基础，而且还发现了似乎是EM的主要生理机制。腿和手臂中疼痛感应神经元中的一个有缺陷的钠通道——本质上是一扇疼痛信号被发送到大脑的门——打开得太快，关闭得太慢。当这扇门打开时，疼痛像火焰一样涌入。但研究表明，这是一扇可能在某一天被关闭的门。
一种无根的疼痛
斯蒂芬·韦克斯曼是耶鲁大学神经病学系主任，也是发表钠通道论文的实验室负责人，他是一个喜欢一点历史的人。当北京的论文引起他对红斑性肢痛症的关注时（尽管韦克斯曼会诊各种各样的病人，但他从未见过EM患者），他很快抓住机会挖掘了第一个命名这种疾病的人西拉斯·威尔·米切尔的档案。事实证明这是一次富有启发性的挖掘。
米切尔是一位富有的费城医生的儿子，他的医疗生涯开始时“几乎缺乏所有构成医学成功的品质”，他自己的父亲这样说。但最终他成为本世纪最杰出的神经学家之一。这种转变主要归因于内战，在内战期间，米切尔在费城指导一家拥有400张床位的军事医院，专门治疗神经损伤和疾病。在他那里看到的数百个神经系统问题中，有三个是他首先描述和定义的。其中一个是红斑性肢痛症。另外两个是幻肢痛，即保留截肢肢体的感觉，以及灼痛，一种在伤口修复后并在伤口似乎已经愈合后在伤口部位附近出现的灼痛。
幻肢痛和灼痛完全由创伤引起；红斑性肢痛症则不然。然而，韦克斯曼在阅读米切尔的病人记录和信件时，可以看出为什么米切尔会将红斑性肢痛症单独列为一种独立但相关的实体。这三种疾病都来自神秘的机制（幻肢痛在今天仍然知之甚少）。它们都属于周围神经病变这一广泛的疾病类别，其中麻木、功能不良或疼痛，通常发生在肢体（因此在“周围”）中，并非由活动性损伤引起，而是由从组织到大脑的感觉神经纤维的功能障碍引起。周围神经病变可能导致从脚趾麻木到腕管综合征到瘫痪的任何情况。
它经常引起疼痛。疼痛呈现出令人眼花缭乱的各种表现形式——射击样、灼烧样、刺痛样、电击样——并且通常影响脚或手。一些患者，如米切尔的士兵，在经历损伤或手术后会发展出神经病变。更多的人患有“继发性”神经病变，这些神经病变伴随炎症或免疫系统疾病或疾病，如高血压、艾滋病、癌症、糖尿病或多发性硬化症。据估计，仅在美国就有5000万人患有某种形式的神经病变。其中约有1000万到2000万人遭受疼痛。
“几乎所有慢性疼痛都是神经性疼痛，”韦克斯曼说。“我父亲患有严重的糖尿病神经性疼痛。到最后只有鸦片类药物才能帮助他。太可怕了。”
多年来，韦克斯曼和其他研究人员一直试图了解这些疼痛，希望治愈它们并揭示其基本机制：如果疼痛是一种接收到的信号，那么就研究错误的信号。还有什么比来自神经病变的夸大信号更值得研究的呢？早在20世纪50年代的研究就表明，在创伤中受损的运动神经元通常会在之后几周发出夸大的信号。到20世纪80年代，感觉神经元中也证实了类似的功能障碍，这种持续的过度兴奋性，仿佛一个继电器开关被意外地打开了，成为了慢性疼痛研究的焦点。
但一个疼痛回路包含许多开关。哪个开关是打开的？钠通道很早就被列入候选名单。英国生理学家艾伦·L·霍奇金和安德鲁·F·赫胥黎在1952年通过记录来自大西洋鱿鱼巨轴突的电流，确立了钠通道的存在和传输作用。随后的研究证实，钠通道（以及钙、钾和其他离子通道）在多种细胞类型中传输信号，包括肌肉、运动神经元和心肌组织。但钠通道在神经系统中发挥着尤为重要的作用。通过释放带正电的钠离子穿过轴突纤维壁，它们产生电脉冲——动作电位——从而启动神经元发送信号的电化学过程。
到1990年，韦克斯曼和许多其他研究人员已经产生了一堆研究，表明与钠通道相关的问题，即“通道病”，可能构成神经性疼痛的基础。但正如韦克斯曼在1999年的一篇文献综述中感叹的那样，这些研究“没有考察关键问题：哪种（哪些）类型的钠通道产生……与疼痛相关的放电？”总共有九种钠通道。哪种出了问题？
就在韦克斯曼提出这个问题时，他的团队正在获得新的基因操作和观察工具，这将有助于他们回答这个问题。现在他们可以检查过度兴奋的轴突的各种钠通道，看看哪些通道的基因行为异常——例如，在应该休眠时构建蛋白质（从而引发活动），或者在应该繁忙时处于休眠状态。经过多年的工作，他们和其他人缩小了范围。对于韦克斯曼和他的实验室伙伴（以及其他地方的一些研究人员）来说，结果越来越指向九个通道中的第七个，Nav1.7。他们称之为One Seven。
他们擅长制造过度兴奋的One Seven。但他们找不到一种方法来阻止完整疼痛系统内One Seven的活动，这意味着他们无法通过缺失来证实其作用。（证实灯开关作用的最简单方法是拨动它并关掉灯。）证实其作用的另一种方法是识别其异常行为背后的特定基因。不幸的是，受损的神经元会通过打开数百个基因开关来做出反应，启动它们来构建发送信号和修复事物的蛋白质。他们面临着大海捞针的局面。
韦克斯曼说：“我们需要的是钠通道内的基因变化——大概是One Seven——我们知道它是孤立的。简而言之，我们需要一个突变。
“我实际上对团队说，‘你们知道，有时罕见的遗传疾病会产生这种效果。’但是……好吧，它们很罕见。大多数神经科医生一生都在从事神经病变问题，但从未见过遗传性的。我们谁也没见过。这个州的任何人都没有见过。但这就是我们需要的。我们需要一个家庭。”
被疼痛困扰
一天晚上与帕姆·科斯塔交谈时，我问她的病情是否正在恶化，因为EM通常会恶化。她说确实如此。在过去的五年左右，她大约将止痛药的剂量增加了一倍，现在每天服用大约8到10片阿司匹林，另外6到8片萘普生（一种止痛药和消炎药）和90毫克的缓释吗啡，而且她有时仍然会在剧烈的疼痛中醒来，以至于她的丈夫不得不给她注射吗啡。而且糟糕的时段似乎变得更长了。她最近经历了一次持续了17天的。“我有一个朋友看到了其中一个较短时段的一部分，”她说。“她问我怎么熬过17天的。我能熬过去是因为我总是告诉自己它会结束。而且它总是会结束。”
“我应该明确表示，我认为自己非常幸运。我拥有两条胳膊和两条腿，而且它们都能用。这种[病情]从未阻止我追求我的目标。我有一个幸福的家庭。我曾与许多遭受更多痛苦的人一起工作过。”
这时她停顿了一下。在3000英里外的电话里，我可以感觉到她正在考虑是否要继续说下去。
“我有一个年轻的表弟，”她说。“当雅各布[化名]两岁时，他非常痛苦，他们开始给他服用吗啡。起初他们认为他患有自闭症，因为他似乎学不会任何东西，也无法与任何人交流。但一位检查过他的风湿病学家说，他非常痛苦，根本无法接受任何东西。一年前我见过雅各布，当时他三岁。他不会走路。
“雅各布的母亲失踪了，可能是一个鸦片类药物成瘾者。太痛苦了。他的祖母因疼痛而自杀。雅各布由他的曾祖母抚养长大，她已经80多岁了。”
隐藏在显眼之处
这个故事的众多奇怪之处之一是，尽管斯蒂芬·韦克斯曼知道红斑性肢痛症，甚至知道它有一种遗传形式，但他并不知道阿拉巴马大学的研究，因此对帕姆·科斯塔的家庭一无所知。他的实验室里的任何人，以及他询问过家族性神经病变的许多同事也都不知道。这可能看起来有点奇怪——而且确实如此。这反映了红斑性肢痛症在2004年之前一直保持的怪异的默默无闻。尽管25年来人们越来越认识到大多数慢性疼痛是由神经病变引起的，但这种极其神秘的神经病变从未与疼痛研究界相遇。
“这些人被送到其他任何地方，”韦克斯曼说。“他们被转诊到皮肤科医生、血管专家、血液科医生、心脏病专家、风湿病专家——除了神经科医生以外的所有人。”
这种脱节在2004年3月结束，当时韦克斯曼在《医学遗传学杂志》上看到一篇题为“SCN9A基因突变，编码钠通道α亚单位，见于原发性红斑性肢痛症患者”的论文。作者是北京的一个皮肤科医生和遗传学家团队，他们分析了两个患有遗传性EM的亲属的基因谱，并找出了缺陷基因。
这是一项出色的工作。但韦克斯曼指出，由于中国作者是皮肤科医生和遗传学家，“他们不知道一件重要的事情”——具体来说，他们发现的突变所编码的钠通道几乎只在周围疼痛感应神经元中运作。不了解这一点的皮肤科医生自然会试图在皮肤中找到正在发挥作用的通道。但他们找不到。这是一个神经元特异性通道。
有问题的通道是Nav1.7。韦克斯曼的实验室当然知道在哪里寻找它。
“在神经科学中，”韦克斯曼解释说，“如果你发现离子通道中的突变，将其克隆到一些新鲜细胞中，看看突变有什么影响，这是一种标准做法。通常，克隆像那样的通道需要一年的艰苦工作。但碰巧的是，我们已经把构建体放在架子上了。我们花了两个月时间。”
“正如我们预期的那样。突变降低了One Seven的激活阈值。它们创造了过度活跃的通道，可以放大和维持。当它们应该安静时，它们会说话。当它们应该低语时，它们会尖叫。
自从韦克斯曼的实验室在2004年9月发表结果以来，他和其他人已经证实并详细阐述了SCN9A的某些突变（他们迄今已鉴定出7种）会在Nav1.7处产生功能障碍，从而导致红斑性肢痛症。2006年12月，剑桥大学的一个团队报告了一种SCN9A突变，该突变导致完全缺乏疼痛感。他们在巴基斯坦一位10岁街头艺人的家庭中发现了这种突变，这位艺人通过在热煤上行走和用刀刺穿自己的手臂来让观众惊叹。他后来从屋顶上摔下来身亡。
韦克斯曼现在认识许多EM患者，包括科斯塔，她提供了一个血液样本，其中包含SCN9A的突变，用于他的其中一项研究。更多家庭浮出水面。他每月都会收到几封来自他不认识的患者的电子邮件。大多数都令人心碎。“当我们实验不顺利时，这让我们坚持下去，”韦克斯曼说。
“很多人问，”韦克斯曼在我们的访问即将结束时告诉我，“‘你们什么时候可能有治愈方法？’我不是说他们不耐烦。他们不是。他们非常慷慨大度。但每个人都需要明白，我们实际上仍然在这里辨别基本生物学。而这些事情需要很长时间。如果默克或雅培今天在其货架上发现一种可以在实验室分析中使One Seven平静下来的药物，仍然可能需要10年。而且这是非常具有挑战性的生物学。”
韦克斯曼的遗传学专家苏莱曼·迪布-哈吉指出，从好的方面来说，Nav1.7是一个相当不错的药物靶点。它似乎除了发送疼痛外几乎没有其他作用，因此抑制它可能只会引起少量副作用。而且迪布-哈吉说，它“表达得非常漂亮”，通常以明确的方式响应实验操作。
迪布-哈吉观察到：“与此同时，我喜欢认为患者发现更多地了解他们所患的疾病是有帮助的。我的意思是，有时疼痛是在你的头脑中。但在这里不是。它在你的钠通道中。”
当我告诉帕姆·科斯塔这件事时，她笑了。“是真的！”她说。“我一直觉得想到某种特定的生理过程导致了这种情况是有帮助的。现在我有了这个过程。我可以想象那些钠通道过度活跃，所有那些离子都在流动，我非常努力地思考如何减缓它们的速度。”