疟原虫是一种狡猾的生物，在从人类到蚊子再返回的过程中不断改变其生命阶段。它仍然每年杀死约 60 万人，并且已经战胜了根除努力，对以前流行的药物产生了耐药性，并且迄今为止，逃避了疫苗诱导的免疫力。
20 世纪后期一种强效药物的出现给研究人员带来了新的希望。它被称为青蒿素，基于一种传统中草药疗法，它比任何其他现有的抗疟药都能更快、更彻底地清除寄生虫。研究人员仍然不太确定它的确切工作原理，但他们知道它以感染红细胞的寄生虫为目标。
但青蒿素将成为对抗疟疾的最终、灭绝性打击的希望已经开始消退。自 2008 年以来，东南亚患者比以前更慢地失去疟原虫恶性疟原虫。尽管努力谨慎使用青蒿素（通过与其他药物联合使用）以避免耐药性的出现，但这种耐药性先兆似乎正在蔓延。
研究人员一直在跟踪这种蔓延，并研究该性状的遗传基础，以尝试开发更有效的方法来控制这种疾病。发表在 4 月 5 日在线期刊科学和柳叶刀上的两篇相关论文中描述的发现被约翰·霍普金斯疟疾研究所副教授大卫·沙利文称为“杰作”，他没有参与这项新研究。
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耐药位点
额外耐药性的确认可能会给疟疾斗士带来打击。“青蒿素类化合物确实是近年来推动疟疾退却的关键，”德克萨斯生物医学研究所的蒂莫西·安德森说，他是两项新研究的合著者。“但一直存在阴影：柬埔寨西部的患者表现出非常非常缓慢的寄生虫清除率。” 因此，这些患者更有可能再次感染寄生虫。他们还为蚊子叮咬他们，然后将他们（更耐药的）感染传播给其他人提供了更广泛的窗口。
对于他们的柳叶刀研究，安德森和他的同事（来自美国和东南亚）研究了泰国西部边境 3,202 名疟疾患者在十年期间的感染情况。他们发现，基于青蒿素的联合疗法清除寄生虫所需的时间稳步增加，从 2001 年的平均 2.6 小时增加到 2010 年的 3.7 小时。他们还发现，半衰期超过 6.2 小时的持续感染从研究开始时的 0.6% 跃升至结束时的 20%。
这些数字看起来可能很小，但它们正在迅速逼近已经存在于距此约 800 公里的柬埔寨西部耐药性中心的数据，那里的 119 名不同患者的平均清除时间为 5.5 小时，42% 的感染半衰期超过 6.2 小时。研究人员预测，自 20 世纪 90 年代中期以来一直使用青蒿素疗法的泰国边境地区将在未来两到六年内看到这些耐药性水平。
安德森说：“缓慢清除、耐药的寄生虫并不像所有人希望的那样仅限于柬埔寨西部。” “我们遏制的方法确实必须重新思考。”
新的耐药性位点也令人担忧，因为泰国西部边境毗邻疟疾更为普遍的缅甸，那里的公共卫生基础设施甚至更不足以应对顽固的感染。
新的突变
研究人员还发现，从泰国采集的缓慢清除的寄生虫与柬埔寨的寄生虫并非密切相关，这表明耐药性不是地理传播，而是重新出现。
这一观察结果让研究人员更加担忧，因为它表明耐药性可能在其他地方出现，例如非洲。德克萨斯生物医学研究所的博士后研究员、科学研究的合著者伊恩·切斯曼说：“我们从历史例子——从其他耐药性的出现——中知道，当耐药性确实袭击非洲时，它会以惊人的速度蔓延。”
历史已经表明了这种耐药性模式的样子。以前的主要药物（氯喹和磺胺多辛-乙胺嘧啶）也在柬埔寨西部经历了首次耐药性挑战，然后蔓延到亚洲其他地区和非洲，那里的寄生虫杀死了数百万人。安德森将此描述为一种耐药性似曾相识。
研究人员目前也缺乏任何快速实验室测试来判断患者是否感染了青蒿素耐药寄生虫。目前，他们必须简单地尝试标准治疗，然后观察和等待，看看它是否及时清除。
尽管如此，安德森指出，“我们已经表明，缓慢清除肯定是由于寄生虫的遗传因素造成的，而不是由劣质药物、营养不良或患者的某些其他方面引起的。”
基因线索
借助新的基因筛选技术，研究人员一直在研究寄生虫的 DNA，以了解其耐药性可能从何而来。
正如安德森、切斯曼及其同事在他们的科学论文中描述的那样，他们分析了 91 个寄生虫（从柬埔寨和泰国以及尚未报告耐药性的老挝采集）基因组上的 6,969 个位点。从这些数据中，他们发现了基因组上 33 个位置似乎在强大的耐药性选择压力下，热点位于 13 号染色体上。“我们已将搜索范围缩小到基因组中赋予耐药性的一小块区域，”安德森指出。
沙利文说：“这是一个巨大的飞跃，但它并没有真正抓住耐药性的机制。” “他们已经确定了几个新的区域，”他继续说道，“他们仍然有一些基因需要研究，并真正确定下来。”
安德森、切斯曼和他们的研究人员计划进一步深入研究遗传学，以找出更具体的耐药性区域。“下一步将是一些精细定位，以确定该突变，”切斯曼说。“通过找出这些突变，我们有望更多地了解这种耐药性以及这种药物的工作原理。我们对此还没有很好的掌握，”他补充道。
更详细的图片还应该让他们更好地查明青蒿素耐药性已经出现了多少次，“这将使我们能够预测未来可能出现耐药性的次数，”他指出。
突变列表也可能有助于指明仍然可以击垮寄生虫的新型类似化合物的方向。
沙利文指出，尽管该地区有耐药性蔓延的严峻历史，但与以前的病例不同，以前的病例需要十多年才能表征，而这次的病例已被相对快速地发现和描述。“如果我们能识别出基因，那么我们或许能够以某种方式规避耐药性，”他说。
空虚的武器库
青蒿素近年来一直是疟疾治疗的支柱，但如果它变得普遍无效，储备中就没有什么可以替代它的东西了。沙利文说：“我认为战胜微生物耐药性的最佳方法是识别新的药物靶点。” 但是，正如安妮-卡特琳·乌勒曼和大卫·菲多克在同一期柳叶刀杂志的一篇文章中所写的那样，“预计药物开发工作在本十年末之前不会产生新的抗疟药。”
联合治疗金字塔中的其他药物已经退缩。正如安德森指出的那样，泰国的许多寄生虫已经对另一种抗疟药甲氟喹产生耐药性，“因此局势由青蒿素维持平衡。”
葛兰素史克公司研制的疟疾疫苗正在进行临床试验，2011 年的一篇论文报告了有希望的结果，表明它似乎可以保护大约一半的接种儿童。但安德森并没有屏住呼吸，希望疫苗能在青蒿素耐药性加快速度之前到来。“在过去的 25 年里，我们一直在等待疫苗，”他说。
安德森说：“药物治疗仍然是疟疾控制的主要手段，我们真的没有其他药物可以退而求其次。”