就在现在，在世界的某个地方——可能在巴尔的摩的培养皿中，或者在西雅图实验室培育的蚊子的唾液腺中，或者在加纳村民的血液中——存在一种化合物，可以帮助根除人类历史上最大的杀手。科学家们正在进行许多有希望的疟疾疫苗候选药物的研发工作，并且首次有一种疫苗进入了高级人体试验阶段。如果它或其他候选药物即使对人类有部分效果，也可能拯救数百万儿童和孕妇的生命。这将是迄今为止开发的唯一针对人类寄生虫的疫苗，这是一项诺贝尔奖级别的成就。而且，它的第一代形式最早可能在2015年在非洲分发。
“如果一切顺利，从今天起五年后，疫苗可能开始在6至12周大的儿童中广泛实施，” 乔·科恩说，他是一位科学家，正在领导一些最有希望的研究。“这是一项了不起的成就。我们都为此感到非常自豪。” 对于疟疾疫苗研究来说，这是一个非凡的时刻。那么，为什么雷吉娜·拉比诺维奇没有欢呼雀跃呢？
拉比诺维奇是一位令人敬畏的黑发女性，拥有医学博士学位和公共卫生硕士学位，她的简历包括曾在 PATH 疟疾疫苗倡议组织担任主任，以及她目前在比尔及梅琳达·盖茨基金会担任传染病项目主管的工作。但是，当问及她科学家们在过去几年取得的所有进展时，她停顿了一下。
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拉比诺维奇管理着世界上最大的疟疾疫苗研发资助项目之一，但她最多只会说“有些事情正在酝酿”。当被问及这些事情时，她警告说，其中一些，特别是那些仍处于研究早期阶段的事情，“注定会让你伤心”。她谨慎的态度是有道理的。对于疟疾研究人员已经克服的所有挑战，现在又出现了一个新的挑战。当他们越来越接近该疾病的第一种疫苗时，他们必须防止他们的希望变成炒作。
疟疾界早已习惯了兴奋和心碎的循环。在 1960 年代，一场大规模的运动在世界许多地区消灭了这种疾病，并在其他地区降低了其数量。但这种成功最终孕育了自己的终结。随着疟疾逐渐被认为不再是一种威胁，全球卫生机构变得沾沾自喜；他们的主要工具 DDT 被发现对鸟类有毒，他们很大程度上放弃了努力。疟疾数量比以前更加猛烈地卷土重来。与此同时，科学家离开了这个领域，疫苗研究停滞不前。
令人惊讶且可耻的是，长期以来，疟疾被资助者忽视，因此也被无法获得研究资助的科学家忽视。另一方面，很容易理解人们为什么会失去希望。毕竟，疟疾是一种特别难对付的生物。其复杂的寄生虫生命周期——从蚊子的唾液腺开始，转移到人类血液中，转移到人类肝脏进行某种青春期，然后回到人类血液中，最后转移回新蚊子的体内——直到最近才被充分理解。葛兰素史克（GSK）的一小群研究人员在 1980 年代中期认真尝试启动疫苗的研发势头，他们使用来自普通且致命的恶性疟原虫寄生虫菌株表面的蛋白质。但他们的第一次尝试失败了，寄生虫仍然每年杀死一百万人。
今天的情况截然不同。由于一系列创新和大量资金的注入（主要来自盖茨基金会，该基金会自 1994 年以来已向一般疫苗开发捐赠了 45 亿美元，最近又将其承诺增加到未来 10 年的 100 亿美元），现在正在进行数十个与疟疾疫苗相关的项目，尽管大多数项目仍处于早期阶段。葛兰素史克的科学家不断改进始于 1980 年代的候选疫苗，直到他们获得更有希望的疫苗，现在该疫苗已进入后期人体试验阶段。它已被证明是安全的，目前正在非洲 11 个地点的 一系列大型随机临床试验中进行测试，其中一组将接受疫苗，另一组将仅注射安慰剂。这是有史以来唯一一种达到如此程度的疫苗，但其他候选疫苗的有希望的初步临床研究也在向前推进。
一些研究人员正在第一阶段（主要涉及安全性测试）中采取一种非传统策略：在蚊子体内培养基因减弱的寄生虫，并小心翼翼地从昆虫的唾液腺中解剖出这些生物，将其制成疫苗。第三类疫苗将对传播疟疾寄生虫给人类受害者的蚊子进行免疫，利用人体来传递抗体。“我们正在讨论利用人类来被动免疫昆虫，” 罗尔·丁格拉桑说，他是这种方法的先驱之一。“这有点疯狂。”
当然，“疯狂”的想法，只要有足够的时间、运气和努力，就可以变成“创新”。但对于任何这些疫苗候选药物——或更多处于更早期阶段的许多其他候选药物
的开发——要想成功，首先必须应对许多挑战。拉比诺维奇说，现在是迎接这些挑战的时候了：“你不会通过把头埋在沙子里来取得进展。”
是的，它有效。但效果如何？
葛兰素史克公司制造的候选疫苗 RTS,S 仍然依赖于与以前相同的恶性疟原虫蛋白。但现在它有了一个助手。如果 1980 年代一切都如愿以偿，这种所谓的环子孢子蛋白或 CS 蛋白本应单独作为抗原，疫苗的一部分，它可以刺激免疫系统产生抗体或其他免疫反应，试图杀死寄生虫。这种方法在一种结构相似的乙型肝炎疫苗中奏效。然而，免疫系统并没有像计划的那样对 CS 蛋白做出反应，研究人员开始了为期 20 年的疫苗重新配方探索。为了引发身体的足够强烈的反应，他们首先必须将蛋白质的许多拷贝组装到化学支架上，目的是引发产生足够的抗体。“这个想法是使其看起来更像实际的病原体，” 葛兰素史克的科恩说，他是 RTS,S 研究工作的负责人。
身体确实对这种重新配方做出了更强烈的反应，但仍然不够强烈，无法产生任何真正抵抗疾病的保护作用（这是所有类型疾病的许多疫苗候选药物的常见问题）。进一步增强反应需要另一项突破。经过 15 年的研究，研究人员成功添加了一种化学物质，可以增加产生抗体的 B 细胞的数量。这种佐剂还拉拢了 T 细胞，T 细胞在维持身体抵抗疾病的防御能力方面发挥着许多重要作用。
今天，研究人员正在后期试验中注射这种制剂，这是有史以来规模最大的疟疾疫苗试验。一组目标人群——一些是 6 至 12 周大的儿童，一些是 5 至 17 个月大的年龄稍大的儿童——已经开始接受疫苗接种。到 12 月，研究人员将完成所有注射，结果将在明年年中开始陆续公布。PATH 疟疾疫苗倡议组织的现任主任克里斯蒂安·卢克说，如果这些数据和后续数据看起来很有希望，那么就应该看看“疫苗在现实生活中的影响”。PATH 疟疾疫苗倡议组织是新研究的关键组织者。
这种影响可能是巨大的，每年可以拯救数十万人的生命——前提是疫苗得到广泛分发。但可能存在两个障碍。第一个是费用。总而言之，开发 RTS,S 并将其推向市场最终将耗资数亿美元，因此对于发展中国家的实际使用来说，它可能太贵了。但葛兰素史克公司表示，它将把价格定得很低，利润只有 5%，并且希望国际财团和联合国儿童基金会和全球疫苗和免疫联盟等组织将购买疫苗并将其分发给非洲最需要的发展中国家。
其次，RTS,S 极不可能像大多数其他疾病的疫苗那样有效，其他疾病的疫苗通常需要至少 80% 的有效率才能获得广泛使用的批准。到目前为止，第二阶段的最佳数据表明，RTS,S 将疟疾病例减少了多达一半。大多数具有这种统计数据的疫苗永远不会被认为足够有效，可以广泛使用。但疟疾是一种足以致命的杀手，而且与其他候选疫苗相比，该疫苗的进展如此之快，以至于 50% 的有效率实际上看起来还不错——这仍然是每年可能拯救 50 万人的生命。
幼儿最容易感染重症疟疾。与年龄较大的受害者不同，他们对这种疾病几乎没有天然的抵抗力，年龄较大的受害者在反复感染后会获得一定程度的免疫力，并且随着年龄的增长，病情往往会减轻。如果不加以保护，儿童可能会留下终身神经功能障碍。即使一些幼儿在接种疫苗后被感染，他们也可能患上较轻的、非致命的病例。
世界卫生组织和联合国儿童基金会已经为非洲婴儿接种了其他疾病的疫苗，如脊髓灰质炎和白喉，接种年龄与他们理想情况下接种 RTS,S 的年龄（三个月左右）大致相同。“我们希望疟疾疫苗能够融入到该交付系统中，” 科恩说。“我们可以搭便车，因为他们已经在接种其他疫苗了。” 这种内置的交付基础设施可能会加快疫苗从实验室走向临床的速度——而且这意味着交付注射的成本将相当低，因为可以免去新的分发网络。尽管如此，科恩说，“我们现在需要确保地面上的准备工作已经就绪。这绝非易事。” 而且，这些孩子需要多久回到诊所接种加强针，目前尚不清楚。
该疫苗也有其他缺点。首先，RTS,S 旨在在非洲的恶性疟原虫菌株中发挥作用，而不是在全球其他地区传播的其他疟疾菌株。其次，50% 的有效率统计数据意味着该疫苗永远不能单独用于完全消灭疟疾——而根除疟疾才是开发疫苗的首要理由。
为了使用 RTS,S 来根除疟疾，研究人员最终将不得不再次对其进行重新配方——或者将其与另一种化合物一起使用。葛兰素史克的科学家现在正在考虑一种“启动增强”方法——这种两阶段策略在早期的 HIV 疫苗试验中显示出一些有效性迹象——用于他们的下一代 RTS,S。这种新疫苗的“启动”臂和“增强”臂都将以不同的方式向身体呈现 CS 蛋白，可能产生更强的免疫反应。至少这是目前的思路。但这项研究仅在实验动物中进行。如果这种重新配制 RTS,S 的新尝试持续的时间与之前的尝试一样长，那么可能还需要 15 年的时间，RTS,S 的完全有效版本才能成为公共卫生的固定组成部分。“在那段时间里，” 科恩问道，“谁知道科学家们还会发现什么？”
蚊子作为活体实验室
除了接种 RTS,S 并成为幸运的 50% 有效人群之外，还有另一种成熟的方法可以使自己对疟疾免疫，而无需真正感染这种疾病：首先，找到一群携带虚弱的、基因受损的寄生虫的蚊子。然后让 1,000 只或更多的蚊子叮咬你。寄生虫可能会顺着你的血液流到你的肝脏，但它们不会像通常那样发育成成虫，而是会被困在那里并死亡，无法度过青春期。与此同时，你的身体会产生抗体来对抗它们，你将终身免疫。美国海军研究人员在 1970 年代发现了这种现象，二十年后，几位科学家将其拾起并加以发展。其中两位——西雅图生物医学研究所的斯特凡·H·卡佩和马里兰州罗克维尔 Sanaria 公司的首席执行官斯蒂芬·L·霍夫曼——现在经营着蚊子养殖实验室，那里戴着手套的技术人员整天都在从蚊子的唾液腺中提取虚弱的寄生虫，并将它们压碎成可能适合疫苗的溶液。
研究人员可以通过两种不同的方式在蚊子体内培养微生物之前损伤疟疾寄生虫的 DNA。西雅图生物医学研究所的方法是一种精确的方法：它只删除那些帮助寄生虫在人类肝脏中度过青春期后成熟的基因。没有这些基因，寄生虫就不会进一步发育。“它可以进入肝脏，但无法离开，” 卡佩说。
目前，卡佩的团队只敲除了两个基因，这两个基因通常帮助寄生虫在肝细胞中定居时在其周围建立一层膜。这种膜似乎以某种方式阻止肝细胞意识到它们被感染了。没有膜的寄生虫会迅速导致肝细胞自杀，而不是充当宿主。在数百只小鼠中，包括一些经过基因改造以携带人类肝细胞的小鼠。卡佩的团队已经接种了他们的寄生虫疫苗，并显示出 100% 的疟疾保护率。在此过程中，肝脏没有受到损害——只有大约 10,000 个寄生虫进入体内，因此即使它们都到达肝脏，与构成器官的数百万个细胞相比，细胞的最大损失量也相当小（当然，器官也可以再生）。
今年春天，作为一项早期临床试验的一部分，20 名接受过多次疫苗剂量的人将卷起袖子，将他们的手臂伸给每人五只蚊子——所有这些蚊子都感染了卡佩所说的“真正的疟疾”，一种如果扎根在体内可能需要治疗的菌株。然后他们将在日常生活中度过一周，在第七天入住酒店，接受临床团队的彻底检查。卡佩说，如果他们没有疟疾，研究小组将认为这是一个疫苗已经起作用的迹象。相反，如果他们的血液中有寄生虫，研究人员将通过给他们抗疟药物来清除它们。“能够真正让人感染疟疾，这是一种非常强大的工具，” 卡佩说。“这是一个非常独特的模型。你显然不能对 HIV 或任何其他无法治疗的疾病这样做。但即使在最坏的情况下[如果患者生病]，我们也可以治疗感染。人们参与这些研究的热情真是令人惊讶。他们一点也不害怕。”
另一种破坏疟疾寄生虫 DNA 并使其成为安全疫苗原料的方法是老式的方法：照射它。这是霍夫曼的生物技术公司 Sanaria 采取的方法。他说，它可能具有优势。由于辐射比两个位点扰乱更多的遗传密码，因此这可能是一种更安全、更彻底的方式来确保寄生虫一旦到达肝脏就无法繁殖。但霍夫曼仍然不相信辐射可以胜过精确敲除特定靶向基因的方法，他也在尝试后者。他说，在两种方法都经过“经验测试”之前，他不会知道哪种方法更好。“经验测试是无可替代的。”
霍夫曼非常清楚经验测试的价值。今年夏天，在他的辐照子孢子疫苗的 I 期试验期间，他得到了现实的检验。食品和药物管理局已向 Sanaria 发出信号，允许其进行 100 名受试者的试验。在获得批准时，霍夫曼认为，一只将疟疾传播给人类的蚊子会注射大约 5 到 10 个寄生虫。他根据这个数字确定了他的剂量强度——他的疫苗将包含多少寄生虫。直到后来，科学家们才意识到蚊子叮咬时会注射更多的寄生虫，大约在 300 到 500 个之间。“所有这一切都意味着，当我们进入试验时，我们的剂量可能低了 10 倍，” 霍夫曼说。“我们在研究过程中发现了这一点。在那个时候，你真的无法改变你的设计。” 霍夫曼说，即使剂量过低，也提供了一些针对疟疾的保护，但它们不如 RTS,S 有效。
像拉比诺维奇一样，霍夫曼仍然是一个现实主义者。有一段时间，他变得沮丧，直到他与疫苗学家和生物技术专家交谈，他们都热情地回应。“你所做的非常棒，” 他们告诉霍夫曼。“你认为自己是魔术师吗，你可以进来把这些东西放入人体，然后带着 100% 的保护率走出去？现实生活中不是那样的。” 霍夫曼现在希望开始一项新的 I 期试验。他增加了疫苗中寄生虫的浓度，并改变了给药方式。
“免疫学床网”
如果事实证明让人类对疟疾免疫太困难，那么给这种不祥三位一体中的第三种生物：蚊子接种疫苗怎么样？任何疫苗都需要打破传播循环，到目前为止，该循环中的一个步骤在很大程度上被忽视了：蚊子叮咬受感染的人类，从受害者的血液中拾取疟疾寄生虫并自身被感染的那一点。如果寄生虫的发育可以在蚊子体内，在该点停止，它就会死亡，无法侵入人类宿主。病例数将直线下降。约翰·霍普金斯大学的年轻分子生物学家丁格拉桑（菲律宾人，在他的家乡见过很多疟疾）有一个关于如何实现这一目标的想法。到目前为止，他只在小鼠身上工作，并且非常谨慎。“如果它不起作用，我不会像汽车推销员那样推销它，” 他说。但是，如果它确实有效，它将标志着抗击疟疾的真正转变。
当疟疾寄生虫进入蚊子体内时，它会立即试图通过在消化组织中寻找一种特定的酶氨基肽酶来在昆虫的肠道中安家落户。如果在最初的 24 小时内找不到这种酶来在肠道中建立滩头阵地，它就会被消化，蚊子就无法成为寄生虫的孵化器。（丁格拉桑笑着补充说，至少人们假设这就是发生的事情：“没有人真正看过蚊子的粪便来检查。”）如果蚊子以抗氨基肽酶的抗体为食，它们就会获得抵抗疟疾的保护。理论是：抗体掩盖了酶，徘徊并阻止寄生虫靶向它。丁格拉桑分离出一种蚊子特有的酶片段，并将该片段单独注射到小鼠体内，导致它们产生针对它的抗体。叮咬这些小鼠的蚊子随后会拾取抗体，这些抗体在消化道中似乎没有明显降解。实际上，昆虫通过不知不觉地吃下疫苗而获得免疫——并且由于寄生虫在它们体内死亡，因此不会传播给哺乳动物宿主。如果这个概念在人类身上也有效，那么，卢克说：“它就像一张免疫学床网。”
当然，这种方法也有缺点，其中最主要的是让人们接受一种保护蚊子但不直接保护人类的疫苗的挑战。（您可能会接种疫苗，但仍然会被首先从未接种疫苗的人那里感染疟疾的蚊子感染。）是的，最终，随着携带感染媒介的蚊子数量减少，疾病负担将会下降，但起初很多人可能会接种疫苗，但仍然会生病，并且可能会在以前感觉良好的人身上产生副作用。这在某种意义上会违反医学的第一条规则：“不伤害”。
尽管如此，还是存在为了保护他人而接种疫苗的先例（例如，接种人乳头瘤病毒疫苗的男性：他们感染该病毒的风险本来就很低，但通过接种疫苗，他们可以保护他们的性伴侣）。从长远来看，阻断传播的疫苗可能与免疫接种者的传统疫苗具有相同甚至更强的效果。“人们说没有直接的好处，” 丁格拉桑说。“事实是，有好处。只是延迟了。”
氨基肽酶方法还具有其他疫苗接种策略无法比拟的优势。由于技术原因，与 RTS,S 或 Sanaria 和西雅图生物医学研究所的蚊子培养疫苗相比，它可能更具“可扩展性”——换句话说，更便宜地进行大规模生产。事实证明，抗原出现在所有 40 多种传播疟疾的蚊子物种中，因此该疫苗应该对所有这些物种都有效。（“这幸运吗？” 丁格拉桑说。“是的。完全幸运。”）而且，抗体似乎对恶性疟原虫（常见的非洲疟疾寄生虫类型）和间日疟原虫（在亚洲更常见）都有效。RTS,S 对间日疟原虫无效，因为疫苗靶向的 CS 蛋白在这两种寄生虫物种之间有所不同。
到目前为止，丁格拉桑在小鼠身上进行的针对恶性疟原虫的测试显示，有效率为 100%，在对抗泰国发现的间日疟原虫方面，有效率为 98%。这对于实际原因很重要，因为理想情况下，疟疾疫苗需要具有普遍适用性。“事实是，制造多种单独的疫苗太昂贵了，” 丁格拉桑指出。“捐助者的金库，沃伦·巴菲特和比尔·盖茨的金库——人们可能认为它们是无限的，但它们不是。”
丁格拉桑还有很长的路要走，然后金库才会为他敞开大门。目前，他仅处于“可行性阶段”，试图了解他的实验室可以制造多少抗原。他说，他应该在二月份之前获得一些可靠的结果。然后他会开始考虑实际应用。这种疫苗可以与 RTS,S 联合使用吗？蚊子需要从人体血液中吸取多少才能获得免疫力？从老鼠到人需要多长时间？
丁格拉桑将回答这些问题，同时一个更大的问题正在逼近：真正需要什么才能彻底根除世界各地的疟疾？在没有强效疫苗的情况下，已经可以使用蚊帐和可以预防或治疗该疾病的药物（如氯喹、青蒿素和马拉酮）来控制该疾病。但可能不可能完全消除它。蚊帐会失效；蚊子可能会对蚊帐处理过的杀虫剂产生抗药性，使用者可能也不想一直睡在防疟疾的蚊帐下。“蚊帐的故事很美好，如果在高度受控的环境中使用，它们可以防止传播，” 丁格拉桑说。“但人类往往不擅长听从指示。你在这个国家生活过吗？我住过。是的，大多数孩子都在蚊帐下。但成年人在小屋外喝酒，酒精会让你对蚊子更具吸引力。我们还看到，经过杀虫剂处理的蚊帐杀死了室内蚊子，但随后室外蚊子占据了生态位。”
至于预防性药物，它们更适合旅行者，而不是发展中国家的人们：它们可能令人不快且昂贵，而且必须 постоянно 服用。其他一些帮助发达国家摆脱疟疾的措施——例如，排干沼泽或广泛喷洒滴滴涕——在发展中国家是不切实际的。
再说一遍，这些只是今天摆在桌面上的选项。科学家们正忙于研究疟疾寄生虫的基因组和可能提供一些抵抗力的人类基因组的某些方面；新的和令人惊讶的线索很可能来自这些项目。甚至有关于现在听起来很古怪的疟疾控制策略的讨论，例如将基因工程改造的抗疟疾蚊子释放到自然界中，以与野生型蚊子竞争。当然，十年前，我们甚至接近部分有效的疟疾疫苗的想法听起来也很古怪。
丁格拉桑说，关键是确保全球卫生界长期保持参与。“疟疾界的现任领导人告诉我，他们甚至不知道我的这一代人是否会坚持到底[疫苗接种工作]，” 他说。“这可能是下一代人的事。我们就是这样考虑时间的。世界会保持兴趣吗？它会坚持那么久吗？” 至少有一件事是肯定的——疟疾寄生虫会。