几年前，一位刚搬到镇上的单身母亲来到我的办公室，要求我为她六年级的儿子开兴奋剂药物阿德拉。这个男孩已经服用这种药物几年了，他的母亲很喜欢它的效果：它使家庭作业时间更容易，并提高了她儿子的成绩。
在这次就诊时，这个男孩已经停止服药，我对他进行了一系列认知和行为测试。他表现出色。我还注意到，停止服药后，他变得友好而爱玩。在之前的一次偶然相遇中，当时这个男孩正在服用阿德拉，他显得矜持而安静。他的母亲承认这是阿德拉的副作用。我告诉她，我不认为她的儿子患有注意力缺陷多动障碍 (ADHD)，他不需要药物治疗。那是我最后一次见到她。
根据美国疾病控制与预防中心最近进行的一项调查，注意力缺陷多动障碍影响了约 5% 的美国儿童（男孩是女孩的两倍）——年龄在 6 至 17 岁之间。顾名思义，患有这种疾病的人难以集中注意力，并且常常多动或冲动。美国疾病控制与预防中心在 2005 年报告称，美国估计有 9% 的男孩和 4% 的女孩正在服用兴奋剂药物作为 ADHD 治疗的一部分。大多数患者服用哌甲酯（利他林、专注达），而其余大部分患者则服用苯丙胺（如阿德拉）。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保关于塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
尽管给多动症患者服用兴奋剂听起来违反直觉，但这些药物被认为可以增强大脑中负责注意力和自我控制的部分的活动。事实上，这些药丸可以提高注意力、注意力和生产力，还可以抑制冲动行为，从而在某些人的生活中产生显着改善。严重的注意力不集中和冲动会使个人面临药物滥用、失业、犯罪和交通事故的风险。因此，适当的药物治疗可能会使一个人远离监狱、远离成瘾性药物或找到一份工作。
然而，在过去的 15 年里，医生们一直在为越来越多的患者贴上 ADHD 标签并开出兴奋剂处方，包括那些患有中度至轻度注意力不集中症的患者，其中一些人，比如我见过的六年级学生，具有正常的注意力集中能力。这种趋势的部分原因可能是官方对该疾病的诊断标准放宽，以及社会对轻微行为或认知问题的容忍度降低。
此外，患者不再只是在小学期间服用几年药物，而是被鼓励在成年后继续服用。2008 年，两种新的兴奋剂——Vyvanse（苯丙胺）和专注达——获得了美国食品和药物管理局批准的成人治疗适应症，制药公司正在推动对成人疾病形式的认识。更重要的是，许多没有认知缺陷的人选择服用这些药物来提高他们的学习成绩。我的许多患者——医生、律师和其他专业人士——都向我索要兴奋剂，希望能提高他们的工作效率。根据 2007 年的一项研究，由于这些发展，2000 年至 2005 年间，哌甲酯和苯丙胺的处方量每年增加了近 12%。
随着兴奋剂的扩大和长期使用，人们越来越担心这些药物可能会长期损害大脑。事实上，最近的一些研究，其中大多数涉及动物，暗示兴奋剂可能会以可能抑制情绪、增加焦虑并在短期效应相反的方式改变大脑的结构和功能，导致认知缺陷。人体研究已经表明，这些药物会对控制儿童生长的脑区产生不利影响，一些研究人员担心，尚未发现其他危害。
精神药物
要理解为什么兴奋剂可能会随着时间的推移产生负面影响，首先了解它们在大脑中的作用会有所帮助。ADHD 的一个标志是额叶皮层活动不足，额叶皮层是大脑中位于前额正后方的区域，控制着诸如决策、预测未来事件以及抑制情绪和冲动等“执行”功能。在某些情况下，ADHD 患者的这个区域可能比平均水平小，从而损害他们的执行能力。额叶皮层功能在很大程度上取决于一种信号化学物质或神经递质，称为多巴胺，它是由起源于更深层大脑结构的神经元在这个结构中释放的。例如，前额叶皮层中多巴胺减少与老年人的认知困难有关。另一组释放多巴胺的神经元延伸到伏隔核，伏隔核是动机、快乐和奖励的关键介质，其功能在 ADHD 中也可能受损。
兴奋剂通过与所谓的 dopamine 转运蛋白（神经末梢上吸收过量多巴胺的蛋白质）结合，从而使其失活，来增强这些多巴胺控制的大脑回路中的通信。结果，多巴胺在神经元外部积累，额外的神经递质被认为可以改善对动机和冲动控制至关重要的神经元回路的运作。
哌甲酯和苯丙胺不仅可以改善精神缺陷，还可以提高认知能力。在追溯到 1970 年代的研究中，研究人员表明，没有 ADHD 的正常儿童在服用兴奋剂后也会变得更加专注——并且通常更平静。事实上，这些药物可以提高智力中等和中等以上学生的考试成绩 [参见 Michael S. Gazzaniga 的“药物让人更聪明”；大众科学，第 16 卷，第 3 期，2005 年]。
自 1950 年代医生首次开始开兴奋剂来治疗行为问题以来，数百万人服用过这些药物，但没有明显的事故发生。许多研究甚至证明它们不会引起可能的副作用。例如，研究人员未能发现接受兴奋剂治疗的儿童与未接受药物治疗的儿童在大脑更大规模生长方面的差异。2009 年 1 月，美国国家心理健康研究所的儿童精神病学家 Philip Shaw 和他的同事使用 MRI 扫描来测量 43 名 12 至 16 岁 ADHD 青少年的大脑皮层（大脑外层）厚度的变化。研究人员没有发现任何证据表明兴奋剂减缓了皮层生长。事实上，只有未用药的青少年表现出比同龄人更典型的脑膜变薄，这暗示这些药物可能促进 ADHD 儿童的正常皮层发育。
改变情绪
尽管有这些积极的报告，但兴奋剂的阴暗面也浮出水面。2007 年 2 月，美国食品和药物管理局发布了关于副作用的警告，例如生长发育迟缓和精神病，以及其他精神障碍。事实上，绝大多数患有 ADHD 的成年人在他们的一生中至少经历过一种额外的精神疾病——通常是焦虑症或药物成瘾。患有 ADHD 本身就是其他精神健康问题的风险因素，但也可能存在儿童时期兴奋剂治疗可能导致这些高发病率的伴随诊断的可能性。
毕竟，兴奋剂会激活大脑的奖励通路，而奖励通路是正常情况下控制情绪的神经回路的一部分。至少有三项使用动物进行的研究暗示，儿童时期接触哌甲酯可能会长期改变情绪，可能增加成年期抑郁症和焦虑症的风险。
在 2003 年发表的一项实验中，德克萨斯大学西南医学中心的精神病学家 Eric Nestler 和他的同事每天两次给幼鼠注射低剂量的哌甲酯，剂量与为 ADHD 儿童开出的剂量相似。当这些大鼠成年后，科学家观察了这些啮齿动物对各种情绪刺激的反应。与未治疗的大鼠相比，接受哌甲酯治疗的啮齿动物对糖、性爱和有趣的、新颖的环境等自然奖励的反应明显较弱，这表明暴露于药物的动物发现这些刺激不太令人愉快。此外，兴奋剂显然使大鼠对压力情况（例如被迫在大型管子内游泳）更加敏感。同样，在同一年，哈佛医学院的精神病学家 William Carlezon 和他的同事报告说，接受哌甲酯治疗的青春期前大鼠在成年后对可卡因奖励的反应迟钝，并且在强迫游泳测试中表现出异常的冷漠，这是抑郁症的迹象。
2008 年，巴西圣卡塔琳娜联邦大学的精神药理学家 Leandro F. Vendruscolo 和他的同事使用自发性高血压大鼠重复了这些结果，这些大鼠——就像患有 ADHD 的儿童一样——有时表现出注意力缺陷、多动症和运动冲动。研究人员给这些幼鼠注射哌甲酯 16 天，剂量与年轻人用于治疗 ADHD 的剂量相近。四周后，当这些大鼠成年时，那些接触过哌甲酯的大鼠异常焦虑：与未接触哌甲酯的大鼠相比，它们更避免穿过开放、新颖空间的中心区域。作者推测，这种兴奋剂的不良影响可能导致 ADHD 患者焦虑症的高发。
复制可卡因？
长期使用任何影响大脑奖励回路的药物也会引发成瘾的幽灵。哌甲酯的化学结构与可卡因相似，并且以非常相似的方式作用于大脑。可卡因和甲基苯丙胺（也称为“冰毒”或“脱氧麻黄碱”）——另一种高度成瘾的兴奋剂——都像 ADHD 药物一样阻断多巴胺转运蛋白[参见 Peter Sergo 的“对抗可卡因成瘾的新武器”；大众科学，2008 年 4 月/5 月]。对于非法药物，多巴胺激增如此突然，以至于除了使人异常精力充沛和警觉外，还会产生“快感”。
最近在动物身上进行的实验敲响了警钟，即哌甲酯可能会以类似于可卡因等更强效成瘾性兴奋剂的方式改变大脑。2009 年 2 月，神经科学家 Yong Kim 和 Paul Greengard 以及他们在洛克菲勒大学的同事报告说，给小鼠服用哌甲酯后，其大脑中出现了类似可卡因的结构和化学变化。研究人员每天给小鼠注射哌甲酯或可卡因，持续两周。这两种治疗都增加了啮齿动物伏隔核中带有 dopamine 受体的神经元末端的微小延伸，称为棘突的密度。与可卡因相比，哌甲酯的影响范围略微局部化；它对较长的棘突的影响也更大，而对较短的棘突的影响较小。否则，这些药物的效果惊人地相似。
此外，科学家们发现，哌甲酯比可卡因更能提高一种名为 ΔFosB 的蛋白质的含量，这种蛋白质可以开启和关闭基因。该结果可能是未来问题的化学警告：过量的 ΔFosB 会提高动物对可卡因奖励效果的敏感性，并使动物更有可能摄入该药物。许多以前的可卡因成瘾者都在与抑郁症、焦虑症和认知问题作斗争。研究人员发现，可卡因已经重塑了这些前吸毒者的大脑。类似的问题——主要是，也许是难以体验生活中的快乐和兴奋——可能会在长期使用利他林或阿德拉后发生。
如果滥用苯丙胺和哌甲酯，例如通过压碎或吸食药丸，也可能导致成瘾。在 1995 年发表的一项经典研究中，当时在石溪大学的研究精神病学家 Nora Volkow 和她的同事表明，注射哌甲酯会在志愿者身上产生类似可卡因的快感。根据 2006 年的一份报告，美国有超过 700 万人滥用哌甲酯，多达 75 万青少年和年轻人表现出成瘾迹象。
典型的口服 ADHD 药物剂量很少产生这种欣快感，通常不会成瘾。此外，迄今为止的证据，包括美国国家药物滥用研究所 2008 年的两项研究，表明儿童早期接受兴奋剂治疗并不会比其他儿童更容易在成年后对药物成瘾。事实上，严重 ADHD 病例的风险可能朝着相反的方向发展。（低成瘾风险也与 Carlezon 早期的发现相符，该发现表明，早期使用哌甲酯会减弱成年大鼠对可卡因的反应。）
损害认知
苯丙胺（如阿德拉）可能会以其他方式改变大脑。由耶鲁大学医学院心理学家 Stacy A. Castner 领导的一个团队记录了恒河猴长期服用递增注射剂量的苯丙胺 6 周或 12 周后出现的长期行为异常，例如幻觉，以及认知障碍。与接受非活性盐水治疗的猴子相比，接受药物治疗的猴子在工作记忆（短期缓冲区，使我们能够在脑海中记住多项内容）方面表现出缺陷，这种缺陷在接触药物后持续了至少三年。研究人员将这些认知问题与接受药物治疗的猴子的额叶皮层中多巴胺活动水平显着低于未接受苯丙胺治疗的猴子联系起来。
这些认知和行为影响的背后可能是微小的结构变化，这些变化太小而无法在脑部扫描中显示出来。在 1997 年的一项研究中，密歇根大学安娜堡分校的心理学家 Terry E. Robinson 和 Bryan Kolb 发现，在大鼠体内注射高剂量的苯丙胺会导致伏隔核的主要输出神经元长出更长的分支或树突，以及这些树突上的额外棘突。十年后，Castner 的团队将较低剂量的苯丙胺与猴子前额叶皮层神经元的细微萎缩联系起来。
神经学家 George A. Ricaurte 和他在约翰霍普金斯大学医学院的团队于 2005 年发表的一份报告对 ADHD 药物的批判性更强，因为研究人员使用了真实的剂量和口服给药方式，而不是注射给药。Ricaurte 的小组训练狒狒和松鼠猴自行口服苯丙胺制剂，类似于阿德拉：这些动物每天两次饮用掺有苯丙胺的橙汁鸡尾酒，持续四周，模仿人类的给药方案。在两到四周后，研究人员检测到苯丙胺引起的脑损伤的证据，在接受苯丙胺治疗的灵长类动物的纹状体（包括伏隔核在内的三个脑区）的神经末梢上，多巴胺水平较低，多巴胺转运蛋白也较少，低于未治疗的动物。作者认为，这些观察结果反映了与药物相关的多巴胺释放神经纤维的丧失，这些神经纤维从脑干到达纹状体。
多巴胺及其相关分子丢失的可能后果之一是帕金森病，这是一种运动障碍，也可能导致认知缺陷。2006 年发表的一项人体研究暗示，帕金森病与长期接触任何形式的苯丙胺（不仅仅是为 ADHD 开出的苯丙胺）之间存在联系。然而，在震颤和肌肉僵硬等帕金森病症状出现之前，大脑中多巴胺的功能必须下降 80% 到 90%，大约是 Ricaurte 和他的同事在饮用更适量药物的狒狒身上看到的量的两倍。一些研究发现兴奋剂使用与帕金森病之间没有关联。
兴奋剂似乎确实会阻碍儿童的生长发育。然而，除此之外，人体研究在很大程度上未能证明服用处方 ADHD 药物有任何明显的危害迹象。这些药物是否像改变某些动物的大脑一样改变人类大脑尚不清楚，因为到目前为止，关于其长期神经系统影响的临床数据很少。即使剂量相似或动物具有类似 ADHD 的症状，不同物种的大脑也可能对兴奋剂药物具有不同的敏感性。
然而，鉴于新出现的证据，许多医生和研究人员建议对兴奋剂的医疗用途采取更加谨慎的态度。一些人正在敦促采用严格的 ADHD 诊断标准，并制定一项政策，限制为符合这些标准的人开处方。另一些人则提倡行为矫正——从长远来看，这可能与兴奋剂一样有效——作为对抗这种疾病的一线方法。某些类型的脑力锻炼也可能缓解 ADHD 症状 [参见 Ulrich Kraft 的“训练您的大脑”；大众科学，2006 年 2 月/3 月]。对于需要兴奋剂的患者，一些神经科医生和精神科医生还建议使用所需的最低剂量或监测这些药物的血液水平，以此将浓度保持在低于其他哺乳动物中显示出问题的浓度。如果没有这些或类似的措施，大量定期服用兴奋剂的人最终可能会因治疗本身而产生一系列新的问题。
日益严重的问题
到目前为止，与用于治疗注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的兴奋剂相关的最充分记录的问题是生长发育问题。人类生长发育至少部分受到大脑底部下丘脑和垂体的控制。小鼠研究暗示，兴奋剂可能会增加下丘脑以及纹状体（包括其奖励回路的一部分的三部分大脑结构）中神经递质多巴胺的水平，并且过量的多巴胺可能会通过血液到达垂体，并起到延缓生长的作用。
最近的研究强烈表明，这些药物会阻碍儿童的生长发育。在 2007 年对美国国家心理健康研究所一项涉及 579 名儿童的 ADHD 治疗研究的分析中，美国国家药物滥用研究所所长、研究精神病学家 Nora Volkow 和她的同事比较了 7 至 10 岁未用药儿童三年内的生长速度与在整个期间服用兴奋剂的儿童的生长速度。相对于未用药的青少年，接受药物治疗的青少年生长速度有所下降，平均身高减少 2 厘米，体重减轻 2.7 公斤。尽管这种生长发育迟缓效应在第三年停止，但服用药物的儿童从未赶上他们的同龄人。