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编者注：我们发布 2006 年 9 月刊的这篇文章是因为最近 FDA 对 ATryn 采取了行动。
蛋白质是生物技术的粗制原料。在其 30 年的大部分历史中，该行业一直努力寻找稳定的供应来源，从从仓鼠卵巢等分离的细胞系中最大限度地提取这些大分子商品。在 1990 年代后期，随着一类新的蛋白质药物——单克隆抗体的出现，需求有时超过了供应。几十年来，创造了重组促红细胞生成素以恢复红细胞和单克隆抗体以对抗癌症的科学家们一直在寻找替代的生产形式。
一种新的生物反应器——一种经过基因工程改造的动物，可以在其乳汁中生产治疗性蛋白质——可能终于准备好兑现其长期以来的承诺。欧洲药品评估机构 (EMEA) 可能在明年年初决定批准一种抗凝血蛋白质，即人抗凝血酶，该蛋白质在山羊奶中生产，用于治疗一种遗传性疾病。如果该药物 ATryn 最终获得监管机构的批准，其批准将标志着 GTC 生物治疗公司（生物技术巨头健赞的弗雷明汉分公司）历时 15 年的曲折历程达到顶峰。
在 1980 年代中期，当这个新兴行业开始努力应对制造复杂蛋白质的挑战时，许多科学家想到了制造转基因药物的想法：确保这些大分子折叠成正确的形状，并且它们表面的氨基酸上的所有糖都位于正确的位置。中国仓鼠卵巢细胞可以完成这项工作，但是获得足够的产品一直令人沮丧，这也是当今生物技术药物如此昂贵的原因之一。此外，哺乳动物细胞培养物并不总是理想的培养基：有时，以这种方式生产蛋白质实在太难了。
为了提高效率，研究人员注意到，牛、兔子和山羊等动物的乳腺能够成为理想的蛋白质制造工厂，因为它们能够制造大量复杂的蛋白质。此外，乳腺不需要像细胞培养物那样需要持续的呵护。健赞在 1989 年收购了 Integrated Genetics 后开始涉足该领域，后者拥有一系列药物和诊断产品。为了领导其项目，健赞从另一家公司 Biogen 聘请了该技术领域的先驱之一。哈里·米德和尼尔斯·隆伯格共同为从老鼠身上提取治疗性蛋白质的方法申请了专利。
在 1990 年代初期，健赞的项目目标是在山羊奶中生产药物。但是，健赞并没有专注于转基因技术，而是决定将其业务分拆成一个独立的实体，即健赞转基因公司（后来更名为 GTC 生物治疗公司），母公司仍然持有该公司的股权。这样，新公司就可以为其他公司生产药物，而不会产生如果它仍然依附于大型制药公司内部而不可避免的利益冲突。
山羊作为制药工厂 最初，GTC 通过将编码所需人类蛋白质的基因（以及促进该基因在乳汁中激活的 DNA）显微注射到单细胞胚胎的发育核中来生成转基因山羊。然后将这些胚胎转移到雌性山羊体内，雌性山羊产下的后代随后会接受新整合基因的检测。这些“创始人”动物的乳汁中含有治疗性蛋白质，然后必须经过纯化过程。成熟的转基因动物通常与非转基因山羊交配，作为生产羊群的第一步。然而，显微注射是一个效率低下的过程。只有 1% 到 5% 的胚胎会产生转基因动物。对于其产品组合中的较新药物，GTC 采用了体细胞核移植技术，又名 克隆，这确保了动物将携带所需的转基因。事实上，克隆绵羊多莉的目的是最终使用该程序来创造具有有用特性的转基因动物，而不是作为制造棒球传奇人物泰德·威廉姆斯或最喜欢的已故宠物的碳副本的手段。
GTC 坚持使用山羊，因为它们的繁殖速度比牛快，并且比小鼠或兔子产生更多的蛋白质。包括 GTC 一项较新的尝试在内的其他努力都选择了牛。荷兰公司 Pharming 旨在从牛和兔子身上挤奶以生产药物。然而，其他公司则追求独特的生物反应器形式：例如，在鸡蛋中制造药物。在 1990 年代进行该技术的基础开发之后，GTC 挂牌营业，将自己推销为一个技术平台，为那些想要生产难以制造的药物蛋白质或需要大量低成本蛋白质的公司服务。唯一的问题是监管机构从未批准过转基因生产的药物，GTC 合作的十多家合作伙伴倾向于将该技术视为备用方案，以防其他蛋白质药物开发策略行不通。他们不愿意接受开创性药物生产形式的艰巨监管过程的费用和风险。
GTC 认识到有必要自行证明该技术的潜力，并在 1990 年代后期，开始对接受搭桥手术的对肝素抗凝药物产生耐药性的患者进行人抗凝血酶的临床试验。转基因抗凝血酶旨在改善供应，并解决从人血中分离出的药物形式的病原体问题。该公司完成了所需的临床试验。但是，当美国食品和药物管理局在 2000 年底要求提供更多数据（这将需要额外的测试）时，时任首席执行官桑德拉·努西诺夫·莱尔曼放弃了这项工作。2001 年年中，努西诺夫·莱尔曼离职，她的继任者杰弗里·考克斯决定继续开发转基因抗凝血酶——这一次是在欧洲针对患有遗传性抗凝血酶缺陷的患者进行的临床试验。那里的监管机构最近发布了指南，规定了获得抗凝血酶批准的要求。
该公司仍然有一些合作伙伴关系。它还有一个初步计划来制造其他血液蛋白质，例如 α-1 抗胰蛋白酶，以及在美国进行的 ATryn 临床试验。但其未来取决于欧洲的批准。该公司于 1993 年上市，曾一度面临沦为垃圾股（每股不到 1 美元）的风险，其现金水平也远低于十年前的水平。它还经历了 2003 年和 2004 年发生的“重组”裁员。“这是一个重要的时刻，”考克斯在谈到即将到来的 EMEA 决定时说。“这不是一项适合胆小者的业务。”
生物反应器困境 其他转基因公司也经历了艰难的时期。帮助克隆多莉的苏格兰公司 PPL Therapeutics 遇到了困难，并于 2004 年将其剩余的知识产权出售给了 Pharming。后者自 2001 年申请债权人保护以来已经卷土重来。它希望很快获得一种遗传性血管性水肿（一种由 C1 抑制蛋白缺失引起的肿胀的遗传疾病）的治疗方法的批准。
如果 GTC 能够生存下来，它可能会成为转基因领域的领导者。启动该公司的动力似乎仍然是合理的。考克斯说，使用仓鼠细胞的药物生产设施的资本成本可能高达 4 亿到 5 亿美元，而一群山羊可以生产相当数量的药物，成本为 5000 万美元。“对替代生产方法仍然有需求，”跟踪 GTC 的 S. G. Cowen 分析师 Philip Nadeau 说。“仍然有一些蛋白质很难使用传统方法生产，因此像 GTC 这样的公司肯定应该有一个利基市场。”ATryn 的用途可能会扩大到包括一系列治疗方法——用于冠状动脉搭桥术、烧伤或败血症患者——总计可能带来每年高达 7 亿美元的收入，考克斯估计。
该药物似乎已经克服了一个重要的技术障碍：到目前为止，它尚未在患者身上产生任何不良免疫反应。但是，此类事件将始终是一个担忧。研究人员在施用 PPL 培育的绵羊吸入性转基因 α-1 抗胰蛋白酶时发现，一些患者出现了肺部症状，导致他们退出试验——这可能是对动物残留蛋白质的免疫反应，这些蛋白质在药物纯化后仍然存在。GTC 首席科学官米德指出，PPL 药物的给药时间比 ATryn 长，因此需要更好地纯化。
到目前为止，在山羊中生产药物引起的批评不如关于转基因植物的争论那么多。山羊不会像玉米花粉那样随风飘散，将其转基因传播到意想不到的地方。“如果它能够提供其他方法无法获得的药物，并且如果它能够使药物更便宜，那么这对消费者来说肯定是有利的，”忧思科学家联盟的简·里斯勒指出。“坦率地说，消费者[到目前为止]在农业领域的生物技术中并没有获得太多好处。”
在 GTC，从新西兰引进的无痒病山羊被圈养在位于马萨诸塞州查尔顿市 300 英亩土地上的 190 英亩围栏内。这些动物被喂养——并且不允许放牧——以减少从其他动物的污染物中感染疾病的可能性。在 300 多只转基因羊群中，有 30 只山羊专门用于生产 ATryn，另外还有 1200 只非转基因动物用于繁殖。“我们的兽医比医学博士还多，”考克斯说。如果 ATryn 最终获得批准，那么那些濒临破产的传统奶农可能会惊讶地凝视着用牛奶制成的产品，这种产品的价格高达每加仑数千美元。