1999 年，我和同事贝丝·史蒂文斯坐在美国国立卫生研究院一间昏暗的实验室里，准备向细胞培养皿中的胎鼠神经元发送微弱的电流。我们当时正在使用一种新的显微镜技术，这种技术可以让我们看到电活动，就像从我们添加到培养皿中的染料中发出的明亮荧光一样，我们希望找出神经系统中另一种常见的细胞——雪旺氏细胞（一种奇怪的细胞，可以在神经元周围制造绝缘层）是否会以某种方式做出反应。我们并没有真正期望它们会这样做；雪旺氏细胞无法进行电通讯。我拨动了开关。神经元立即发光。但随后雪旺氏细胞也开始发光。就好像它们在回应一样。
地球上最神秘的物质是你耳朵之间的东西，而许多令人着迷之处在于，许多关于大脑如何运作的长期以来的信念都被证明是错误的。就像中世纪的天文学家震惊地得知地球不是宇宙的中心一样，今天的神经科学家也面临着关于神经元的类似启示。
直到最近，我们对大脑的理解还基于一个世纪前的被称为神经元学说的观点。该理论认为，神经系统中的所有信息都通过神经元网络的电脉冲传输，这些网络通过突触连接连接在一起。但这个基石定理存在严重缺陷。新的研究证明，一些信息完全绕过神经元，在没有电的情况下通过称为神经胶质细胞的网络流动。这些研究正在颠覆我们对健康和疾病中大脑功能各个方面的理解，为关于我们如何记忆和学习的长期谜题带来答案。
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神经胶质细胞与神经元相互作用、控制神经元、与神经元并肩工作——这些奇形怪状的细胞的功能数不胜数。星形胶质细胞运送神经递质、食物和废物。章鱼状的少突胶质细胞和香肠状的雪旺氏细胞像鞘一样包裹在神经元周围，加速它们的电传输并帮助控制全身的肌肉收缩。小胶质细胞的形态从多分枝状到变形虫状不等，是大脑应对损伤和疾病的第一反应者，杀死入侵的细菌细胞并开始修复过程。
尤其令人兴奋的是，新的研究表明神经胶质细胞在信息处理、神经系统疾病和精神疾病中的核心作用。一些神经胶质细胞加速大脑远处区域之间的信息传递，帮助我们掌握复杂的认知过程。另一些神经胶质细胞则随着年龄的增长而分解，它们的衰竭会导致痴呆症。这项研究不仅对理解大脑如何运作具有重要意义，而且对开发神经系统和心理疾病的新疗法也具有重要意义。
而这一切都归结为一类被认为只是腻子的脑细胞，这种看法已经持续了 100 年。19 世纪，当先驱科学家首次用显微镜观察灰质时，他们惊奇地发现了一种不同于体内任何其他细胞的细胞：神经元。在这个令人眼花缭乱的细胞的一端是一个长长的、线状的结构，称为轴突，它将电脉冲传递到一组传输末梢。在另一端，神经元长出繁忙的、根状的树突，接收来自其他神经元轴突的信号，这些信号通过分隔它们的空间（突触）由专门定制的化学物质传递。神经元像多汁的葡萄干一样稀疏地散布在大脑中，但很少有人愿意检查它们嵌入其中的看似平淡的面团。
但是，正如夏洛克·福尔摩斯所说，“没有什么比显而易见的事实更具欺骗性了”，而科学家们忽略的事实是，神经元仅占我们脑细胞的 15%；其余 85% 被认为只不过是填充材料。事实上，19 世纪的德国病理学家鲁道夫·魏尔啸是最早研究神经胶质细胞的人之一，他将这种脑物质比作结缔组织，并将其称为 Nervenkitt，意思是神经腻子或水泥，在英语中变成了“神经胶质细胞”，源自希腊语词根，意思是胶水。
很少有科学家因为研究胶水而被吸引到大脑研究领域。当我们谈论单个神经胶质细胞时，我们仍然没有与神经元相当的单数名词。魏尔啸几乎没有区分不同种类的神经胶质细胞。而这些奇形怪状的细胞混合物都不具备神经元通讯所必需的任何明显特征，例如轴突、树突或突触，因此科学家们没有理由怀疑神经胶质细胞可能会秘密地进行通讯，而且是以一种意想不到的方式进行通讯。
它们自己的语言
神经元使用电力和化学物质来传递信息，电力沿着线状轴突传输脉冲，化学物质将这些信号通过突触传递到另一个神经元。然后，接收神经元发出电脉冲，并将信号传递给链中的下一个神经元。
直到过去几年，科学家们才意识到称为星形胶质细胞的神经胶质细胞可以控制突触通讯。星形胶质细胞之所以如此命名，是因为早期的解剖学家认为它们像星星，最初被认为仅负责管家职能，例如将营养物质从血液输送到神经元，并将废物朝相反方向输送。这些功能是从许多星形胶质细胞用它们的一些手臂紧贴血管，并用另一些手臂深入大脑组织，紧紧抓住神经元及其突触的方式推断出来的。直到后来，科学家们才认识到，神经元完全依赖神经胶质细胞来发出电脉冲，并在突触之间相互传递信息。这种情况可能发生的线索是在神经胶质细胞上发现了与神经元上相同的神经递质受体。事实证明，神经胶质细胞在倾听神经元的声音，并在它们之间交谈，但完全不使用电力。
这一发现等待着新工具的发明，这些新工具可以让电活动以闪光的形式被看到。神经科学家通常用来探测神经元功能的微电极对神经胶质细胞通讯充耳不闻。但在 20 世纪 80 年代和 90 年代开发的视频和激光照明显微镜让研究人员可以通过向细胞中添加示踪染料来监测神经元放电。就像荧光棒中的荧光液一样，当钙等离子进入神经元，因为它们的轴突携带信号时，这些染料会发光，从而使染料产生光。我们这些使用新方法的人很快就看到，当我们刺激神经元发出脉冲时，隐藏在眼前的神经胶质细胞也会闪烁回应。神经胶质细胞感知到了神经元中的电活动，不知何故，钙离子也涌入了它们，产生了相同的绿色光芒。
新技术还揭示了神经胶质细胞也以相同的方式相互通讯。科学家们观察到，当神经元释放的神经递质刺激神经胶质细胞上的受体时，神经胶质细胞也会释放神经递质。这种释放刺激了链式反应，信息被传递给其他神经胶质细胞。神经胶质细胞通讯非常明显，表现为当神经元放电并释放神经递质后，荧光波从一个神经胶质细胞扫到下一个神经胶质细胞。
这一发现引出了一个更大的问题：神经胶质细胞网络是否利用从突触神经元通讯中收集到的信息来管理大脑远处部分的突触神经元信号传递。如果是这样，神经胶质细胞可能在信息处理本身中发挥着核心作用。
最近的研究为这种作用提供了诱人的证据。东京大学神经生物学家松木纪雄领导的一个团队今年早些时候报告说，他们使用激光刺激轴突旁星形胶质细胞中的钙波，星形胶质细胞释放的神经递质增强了轴突中电脉冲的强度。2005 年，现任塔夫茨大学神经生物学家菲利普·海顿领导的一项研究表明，星形胶质细胞为控制记忆的大脑区域海马体中的突触之间的通讯提供了一条非电途径。在对一个突触释放的神经递质谷氨酸做出反应后，星形胶质细胞释放了一种不同的神经递质腺苷，不仅影响了其神经元邻居的强度，还影响了远处突触的强度。通过控制突触处的数据处理，神经胶质细胞参与视觉、记忆、肌肉收缩和无意识的大脑功能（如睡眠和口渴）等各个方面。
神经胶质细胞通讯的速度和广度提供了另一个证据，证明神经胶质细胞在信息处理中发挥着作用。与通过突触链串行通讯的神经元不同，神经胶质细胞广泛地广播它们的信号，就像手机一样。神经元的电通讯非常迅速，在几千分之一秒内就能在神经网络中穿梭，但神经胶质细胞的化学通讯非常缓慢，像潮汐波一样以秒或数十秒的速度在神经组织中传播。快速反应对于某些功能至关重要——例如，从疼痛刺激中反射性地退缩——但大脑中的许多重要过程发生的时间更长。
其中至少重要的是学习。新的人类大脑成像技术揭示，在学会演奏乐器、阅读或杂耍之后，控制这些认知功能的大脑区域会发生结构性变化。值得注意的是，这些变化发生在没有完整神经元的区域：“白质”区域，由涂有髓磷脂（一种白色电绝缘体）的轴突束形成。以前，所有学习理论都认为，我们仅通过加强突触连接来整合新信息，但白质中的突触很少。显然，还有其他事情正在发生。
过去 10 年，我的实验室的研究结果涉及两种不同的神经胶质细胞，它们紧贴轴突并用髓磷脂绝缘层包裹它们——大脑中的少突胶质细胞和身体中的雪旺氏细胞。就像章鱼一样，少突胶质细胞的每个细胞触手抓住轴突的单个节段，并以电工用胶带包裹电线的方式，在其周围包裹多达 150 层压实的细胞膜。这种绝缘改变了脉冲在轴突中的传播方式，将传输速度提高了多达 50 倍。
与突触处的星形胶质细胞非常相似，这些形成髓磷脂的神经胶质细胞可以感知通过轴突传输的脉冲。这种能力起初是一个谜，因为这些神经胶质细胞远离神经递质释放的突触。但我的实验室最近发现，轴突也会通过轴突膜中的通道释放神经递质，这些通道在轴突放电时打开。我能够看到其中一种神经递质——三磷酸腺苷或 ATP——的释放，方法是将我的显微镜安装上一个极高增益的夜视镜图像增强器，它可以检测到单个光子。为了我的实验，我利用了产生萤火虫特有的绿色闪光的化学反应。我从萤火虫的尾部提取了蛋白质和酶，并将它们添加到含有小鼠神经元的培养物中。萤火虫蛋白质需要再添加一种成分才能发光：ATP，通常由萤火虫细胞提供。当我用微弱的电击刺激小鼠轴突时，它们释放出 ATP，引发了一阵光子爆发。
髓磷脂的形成以刺激作为反应可能意味着早年经历在大脑发育中起着重要作用。通过提高大脑中参与掌握复杂认知任务的部分之间的信息传递速度，这些神经胶质细胞对于学习也是至关重要的。
大脑如何出错
神经胶质细胞也已成为一系列神经系统和心理疾病（从癫痫到慢性疼痛再到抑郁症）的主要参与者。事实上，最近的研究发现，许多神经系统疾病实际上是神经胶质细胞疾病，特别是称为小胶质细胞的一类细胞，它们是大脑抵御疾病的防御系统。这些专家会寻找并杀死入侵的细菌，并促进从损伤中恢复，清除患病组织并释放强大的化合物来刺激修复。它们的功能是神经系统疾病各个方面的一个因素。
新的研究向一些科学家表明，阿尔茨海默病痴呆症可能是小胶质细胞失去清除废物能力的直接结果。阿洛伊斯·阿尔茨海默首先注意到，小胶质细胞包围着淀粉样斑块，而淀粉样斑块是该疾病的标志。正常情况下，小胶质细胞会消化形成这些斑块的有毒蛋白质。但最近由佛罗里达大学医学院神经科学家沃尔夫冈·J·斯特赖特等人领导的研究表明，小胶质细胞会随着年龄的增长而变弱并开始退化。在显微镜下可以看到这种萎缩。衰老的脑组织中的衰老小胶质细胞会变得碎片化，失去许多细胞分支。
阿尔茨海默病在大脑中蔓延的方式是小胶质细胞参与的又一个迹象。组织损伤以预定的方式扩散，从海马体附近开始，最终到达额叶皮层。斯特赖特的观察表明，小胶质细胞退化遵循相同的模式——并且早于神经元退化，这表明小胶质细胞衰老是阿尔茨海默病痴呆症的原因，而不是对神经元损伤的反应，正如阿尔茨海默和大多数专家所推测的那样。一旦研究人员确定为什么有些人的小胶质细胞会随着年龄的增长而衰老，而另一些人则不会，这一发现可能会为痴呆症带来新的疗法。
神经胶质细胞的功能也解释了为什么有些人会患上可怕的慢性疼痛，这种疼痛在损伤愈合后不会消退，有时甚至会加重。医生必须使用强效麻醉剂（如吗啡和其他阿片类药物）来减轻这些患者持续不断的疼痛。这些药物的效力会随着时间的推移而减弱，为了达到相同的效果，需要更高的剂量，这可能会导致药物依赖性[请参阅弗兰克·波雷卡和西奥多·普莱斯撰写的《当疼痛持续存在时》；《大众科学思想》，2009 年 9 月/10 月]。
我们现在知道，神经胶质细胞的故障可能是导致持续性疼痛和某些止痛药效力减弱的原因。科罗拉多大学博尔德分校的琳达·沃特金斯、九州大学的井上和秀、达特茅斯医学院的乔伊斯·德莱奥以及许多其他人的研究表明，小胶质细胞和星形胶质细胞会对损伤后疼痛回路中的过度活动做出反应，释放出启动愈合过程的化合物。这些物质还会刺激神经元。最初，这种高度敏感性是有益的，因为疼痛迫使我们保护损伤部位免受进一步损害。对于慢性疼痛，即使愈合完成，小胶质细胞也不会停止释放这些物质。但在最近的研究中，当研究人员阻断从神经元到神经胶质细胞的信号或神经胶质细胞释放的信号时，实验动物的疼痛会急剧减轻。科学家们现在正在开发以神经胶质细胞而非神经元为目标的止痛药。
神经胶质细胞还解释了脊髓损伤导致永久性瘫痪的古老谜团。苏黎世大学的马丁·施瓦布等人发现，少突胶质细胞包裹在轴突周围的髓磷脂绝缘层中的蛋白质会阻止受损的轴突发芽和修复受损的回路。阻断这些蛋白质可以使实验动物中受损的轴突重新生长。针对脊髓损伤患者的临床试验目前正在进行中。
神经胶质细胞在神经系统疾病中起着核心作用是很容易理解的，因为星形胶质细胞和小胶质细胞是应对疾病的第一反应者。我们早就知道，脱髓鞘疾病（如多发性硬化症，它会剥夺轴突的髓磷脂绝缘层）会导致严重的残疾。但最近令人惊讶地发现，神经胶质细胞与精神疾病有关。最近的研究已将称为细胞因子（由免疫系统细胞和小胶质细胞释放）的化学物质与强迫症联系起来。2002 年，分子遗传学家马里奥·卡佩奇和他在犹他大学人类遗传学系的同事报告说，Hoxb8 基因突变的小鼠表现出与患有强迫症的人类相似的强迫性梳理毛发和脱发行为。大脑中唯一具有这种基因的细胞是小胶质细胞。然后，在 2010 年的一项研究中，研究人员从正常小鼠身上收获了将发育成小胶质细胞的未成熟免疫细胞，并将它们移植到突变体中。这些小鼠的强迫性梳理毛发行为被治愈了。据推测，从小胶质细胞释放的细胞因子会激发负责习惯形成的大脑回路。[有关习惯的更多信息，请参阅梅琳达·温纳·莫耶撰写的《重新审视痴迷》。]
对验尸后脑组织的分析也将少突胶质细胞和星形胶质细胞与抑郁症和精神分裂症联系起来，原因是这些细胞的数量减少。对精神分裂症患者进行的 MRI 检查也显示，大脑皮层下白质区域存在异常。尽管精神疾病可能有许多不同的原因，但精神分裂症和其他几种精神疾病具有很强的遗传基础。如果同卵双胞胎中的一个患上精神分裂症，那么另一个患病的几率为 50%。
在这些精神疾病中牵涉到的一些基因仅在少突胶质细胞中发现；另一些基因控制着这些形成髓磷脂的神经胶质细胞的发育。当时在诺华研究基金会基因组学研究所工作的亚伦·哈卡克对精神分裂症患者前额叶皮层组织中的 6000 个基因进行了分析，结果显示 89 个基因异常；值得注意的是，其中 35 个基因参与髓磷脂形成。据推测，这些基因异常会扰乱突触功能和髓磷脂绝缘等过程，而这反过来可能会扰乱精神疾病中受影响的更高级别认知回路中的信息传递。
精神疾病的根源
研究人员已经开始研究神经胶质细胞为何会导致这些突触故障。考虑到大多数精神疾病的生物学基础是控制知觉、情感和思维的回路中神经递质化学物质的失衡。用于治疗精神疾病和大多数神经系统疾病的所有药物都通过调节神经递质的平衡来发挥作用。用于治疗慢性抑郁症和许多其他精神疾病的选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 通过损害突触中血清素和多巴胺的去除来发挥作用，从而使这些神经递质积累并有效地增强信号。以类似的方式，从 LSD 到 PCP 的所有致幻药物都通过改变特定神经回路中神经递质的水平来产生令人神魂颠倒的效果。调节突触处的神经递质水平正是星形胶质细胞所做的。
从理论上讲，那么，星形胶质细胞可以控制精神健康和疯狂之间的平衡。奇怪且在很大程度上被遗忘的巧合是，神经胶质细胞是革命性想法的灵感来源，即精神疾病可能有生物学原因，精神疾病可以通过医疗治疗来纠正，尽管这是一种非常奇特的治疗方法。在 20 世纪 30 年代，匈牙利精神病理学家拉迪斯拉斯·冯·梅杜纳在尸检中注意到，患有慢性抑郁症和精神分裂症的人的大脑皮层中星形胶质细胞的数量异常低。冯·梅杜纳和其他病理学家也从活组织检查获得的大脑组织检查中得知，癫痫发作后星形胶质细胞的数量会增加，据推测是为了在电活动失控时调节电活动。
冯·梅杜纳也观察到，患有癫痫病的人很少患精神分裂症。他推测，星形胶质细胞的缺乏是精神分裂症和慢性抑郁症的生物学原因。通过在这些人身上诱发癫痫发作，他可以纠正星形胶质细胞的失衡，并治愈患有这些疾病的患者。他后来在他的自传中写道：“我在 1932 年发表了这项工作，当时并不知道这将成为休克疗法的起源。”它的工作原理仍然不清楚，但对于对药物没有反应的慢性抑郁症患者来说，电击疗法仍然是最有效的治疗方法。
对神经胶质细胞在大脑功能中的新认识表明，以神经胶质细胞为目标的药物可能有助于治疗精神和神经系统疾病。“癫痫是基于神经胶质细胞疗法的首要候选者，”塔夫茨大学的海顿说。海顿、罗切斯特大学医学中心的麦肯·内德加德、意大利帕多瓦大学的乔治·卡米格诺托以及许多其他人的最新研究正在使用钙成像和电生理学来表明，当神经元活动增强时，神经胶质细胞会释放神经递质，这些神经递质可能导致癫痫发作活动或抑制癫痫发作活动。新的研究还表明，神经胶质细胞与睡眠障碍有关，而睡眠障碍是许多精神疾病的一个组成部分。海顿在基因改造小鼠身上进行的实验证明了这种联系，这些小鼠经过基因改造后，其星形胶质细胞无法释放神经递质，从而扰乱了睡眠调节。
变革性时刻在科学史上是传奇，但亲眼目睹一次是罕见的。直到最近，我们神经科学家还认为大脑的一半以上是无趣的——这是一个令人惭愧的认识。我们现在才看到，神经胶质细胞大脑和神经元大脑的工作方式不同，正是它们密切的联系造就了大脑惊人的能力。神经元是优雅的细胞，是大脑的信息专家。但主力军是谁？是神经胶质细胞。