12 岁的伊丽莎白·麦金瓦莱有一天突然迷上了数字 42，这个数字恰好是她母亲 11 年前的年龄。当她洗手时，她必须打开和关闭水龙头 42 次，按 42 次肥皂，并将手冲洗 42 次。有时她会觉得她实际上需要做 42 组 42 次。当她穿衣服时，她将右腿伸入和伸出裤腿 42 次，然后是左腿。甚至从椅子上站起来也需要尝试 42 次。她害怕如果她不遵守自己规定的仪式，她的家人就会发生可怕的事情——例如，他们可能会在车祸中丧生。“我所做的一切都完全令人精疲力尽和痛苦，”她回忆道。“我可能每天要花 12 到 13 个小时进行仪式。”
麦金瓦莱被诊断出患有强迫症 (OCD)，这是一种精神疾病，困扰着 2% 到 3% 的美国人，但并非所有人都像麦金瓦莱那样严重。患有强迫症的人会经历使人衰弱的反复和持续的想法，即强迫观念，他们试图通过仪式（称为强迫行为）来抑制或消除这些想法。与患有其他焦虑症或情绪障碍的人相比，患有强迫症的成年人更可能是单身和失业。事实上，强迫症是 10 种最致残的医学和精神疾病之一。
目前的心理治疗技术和药物有助于减少或消除强迫性想法，但患者很少能克服这种疾病。科学家们现在认为，部分问题在于研究人员对强迫症的真正本质知之甚少。然而，现在他们可能正在达到他们理解的转折点，他们希望这种转变将带来新的疗法。
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确定涉及的神经回路为药物提供了可能的靶点。在基因研究的帮助下，研究人员了解到一种称为谷氨酸盐的大脑信号化学物质或神经递质发挥着作用。例如，谷氨酸盐驱动一个参与做出与积极结果相关的决策的大脑回路——该回路在强迫症患者中异常运作。免疫系统的紊乱也会影响相同的神经元连接，使一些人容易患上强迫症和相关疾病。“我们正在定义的这种回路对于跨诊断的许多不同事物都很重要，”布朗大学的研究精神病学家本杰明·格林伯格说。新数据指出，长期以来认为强迫症主要源于焦虑的观点是不正确的。相反，这种疾病似乎源于重新审视想法并一遍又一遍地执行任务的冲动。
重复与奖励
几个世纪以来，科学家们一直在寻找我们现在称为强迫症的疾病的根源。在 17 世纪，患有重复性强迫观念和强迫行为的人被认为是患有“宗教忧郁症”。到 20 世纪中期，西格蒙德·弗洛伊德传统中的精神病学家将强迫症症状描述为源于压抑的本能或性冲动的“神经症”的迹象。精神健康诊断的“圣经”《精神疾病诊断与统计手册 (DSM)》含糊地呼应了弗洛伊德的观点，目前将强迫症归类为焦虑症，理由是患者通常表现出持续的紧张情绪。
然而，这种思维方式已经开始改变。在 2007 年的一项国际调查中，187 位强迫症出版物的作者中有 60% 对此理由提出质疑，许多人认为没有数据表明焦虑实际上会导致这种疾病。他们认为焦虑更多的是一种副产品，而不是强迫症的决定性特征，因此，研究和治疗焦虑可能不是最佳的前进方向。相反，这些专家认为，研究人员应该将强迫症视为基于导致重复性想法和行为的冲动的问题。他们认为，基于这种理解，强迫症应该与身体畸形障碍 (BDD)、对想象中的外貌缺陷的先占观念[参见苏珊娜·赖蒂娜的“想象的丑陋”；《大众科学》思想，2008 年 4 月/5 月]；图雷特综合征（导致身体和声音抽搐）；以及疑病症（对患上严重疾病的过度恐惧）等疾病正式归为一类。毕竟，这三种疾病常常同时发生：大约三分之一的 BDD 患者和高达一半的图雷特综合征患者也患有强迫症；与此同时，高达 15% 的强迫症患者是疑病症患者。
这种拟议的新分类——可能会在 2013 年即将发布的下一版《DSM》中编写——甚至可能具有重要的生物学基础。强迫症患者的亲属比一般人更有可能患有图雷特综合征和 BDD，这表明这些疾病可能具有共同的遗传根源。（众所周知，强迫症本身具有家族遗传性：强迫症患者的亲属患这种疾病的可能性是其他人的八倍。）遗传线索开始揭示强迫症的生物学原理。
一些新的见解证实了我们已经怀疑的事情。精神病学家知道，选择性血清素再摄取抑制剂 (SRI)（增加神经递质血清素（情绪、食欲和睡眠的调节剂）在神经元外部的量的药物）是治疗强迫症最有效的药物之一；这一事实表明，血清素信号传导可能在强迫症中出现故障。 2008 年的一项统计分析增加了这一想法的分量。在那项研究中，耶鲁大学儿童研究中心的詹姆斯·莱克曼及其同事分析了来自 19 项研究的数据，这些研究涉及 1,797 名强迫症患者和 3,786 名未患该疾病的人。
研究人员观察了一个基因（血清素转运蛋白基因，一种从神经元之间清除血清素的蛋白质）的变异。当产生过多的这种蛋白质时，神经元之间空间中残留的血清素太少，从而抑制信号传导。研究人员发现，某些基因变异会增加蛋白质的产生，这些变异在某些强迫症患者中确实更常见——特别是白种人和儿童期发病的强迫症患者。在 2005 年的一项实验中，德国汉诺威医学院的放射科医生格奥尔格·贝尔丁及其同事报告说，血清素转运蛋白在未用药的图雷特综合征患者中也异常地与血清素结合，并且 BDD 有时也可以通过 SRI 成功治疗。
尽管 SRI 药物的有效性表明血清素（和多巴胺，另一种脑化学物质）发挥了作用，但研究人员长期以来一直怀疑谷氨酸盐可能也很重要，因为这些神经递质系统经常协同工作。谷氨酸盐是大脑主要的兴奋性神经递质：它倾向于刺激（而不是抑制）神经元信号传导。事实证明，谷氨酸盐促进了与强迫症有关的大脑区域的神经元交流。几项家族遗传研究，包括 2002 年由精神病学家小埃德温·库克及其在芝加哥大学和密歇根大学安娜堡分校的同事发表的一项研究，已将强迫症与一种从神经元外部去除谷氨酸盐的蛋白质基因的变异联系起来。在 2007 年，现在在麻省理工学院的神经生物学家郭平峰及其同事报告说，关闭小鼠中调节谷氨酸盐受体活性的结构蛋白会导致强迫性梳理行为。
在其他功能中，谷氨酸盐为大脑回路提供燃料，该回路参与做出将导致积极或奖励结果的决策，尤其是在选择需要筛选数据和经验时。所谓的皮质基底神经节回路包括眶额皮质 (OFC)（决策中心）；纹状体（基底神经节的一部分，参与学习和奖励体验）；丘脑（过滤事实和其他数据的区域）；以及前扣带回皮质（检测错误）。谷氨酸盐转运蛋白基因的突变可能会损害蛋白质调节该回路中活动的能力，从而导致无意义的决策和行为。尽管研究人员不愿提出精确的机制，但这种神经连接中的故障可能会改变一个人筛选信息或根据经验做出决策的能力，导致他们有时在没有危险的情况下看到危险——并对此感到痴迷。理论上，其他异常可能会改变奖励体验，从而使重复性行为触发奖励。
无论如何，这些大脑区域及其交流在强迫症中都遭受一系列异常。在 2009 年对 21 项比较精神健康人群与强迫症患者大脑的研究进行统计分析后，法国波尔多大学的精神病学家布鲁诺·奥伊泽拉特及其同事报告说，强迫症患者的 OFC 和前扣带回皮质的一部分往往较小。在 2008 年的一项研究中，剑桥大学的神经心理学家芭芭拉·萨哈基安及其同事使用功能性 MRI 扫描表明，与对照组相比，14 名强迫症患者在执行需要他们根据新信息更新行为反应的计算机任务时，OFC 激活减少。
影像学研究暗示，图雷特综合征和 BDD 等疾病的重复性想法和行为也同样是由这个大脑回路的问题驱动的。在图雷特综合征患者中，2008 年发布的数据表明，该回路中不同节点之间的连接存在异常；这些连接由所谓的白质形成，白质由连接一个神经元到另一个神经元的长轴突组成。 2010 年的一项研究暗示，异常小的 OFC 和前扣带回皮质可能是某些 BDD 病例的根本原因。
感染性行为？
最近的研究表明，另一种可能的强迫症罪魁祸首：身体的免疫系统。例如，2002 年的一项研究报告称，缺失参与免疫功能的基因的小鼠表现出类似强迫症的行为。分子遗传学家马里奥·R·卡佩奇及其在犹他大学的同事培育出缺失一种名为 Hoxb8 的蛋白质基因的小鼠，已知该基因调节小鼠身体形状的发育。之前的研究表明，该基因还有助于维持骨髓祖细胞，这些细胞成熟为大脑中称为小胶质细胞的免疫细胞。研究人员很好奇，在基因缺失的情况下，小鼠会发生什么变化。他们发现这些小鼠出奇地健康——但它们梳理自己和彼此的次数是普通小鼠的两倍。
在 2010 年 5 月发表的一项后续研究中，卡佩奇的团队发现，这些 Hoxb8 缺陷型小鼠大脑中的小胶质细胞比正常小鼠少 15%，证实 Hoxb8 对小胶质细胞发育很重要。然后，当科学家通过给小鼠进行骨髓移植来替换缺失的小胶质细胞时，啮齿动物的梳理行为恢复了正常水平，这表明足够数量的小胶质细胞对于阻止强迫症的重复性行为至关重要。目前尚不清楚小胶质细胞与这种疾病之间的联系，但除了清除感染性物质外，小胶质细胞还可能释放称为细胞因子的免疫化学物质，这些物质控制神经元连接（称为突触）的活动[参见 R. 道格拉斯·菲尔兹的“隐藏的大脑”]。这些免疫细胞在皮质基底神经节回路中含量丰富，并与突触直接接触。其他研究表明，小胶质细胞在发育过程中调节神经元细胞死亡，而正常细胞修剪的缺失可能会产生结构异常，从而产生强迫症特征的行为。
其他类型的异常免疫反应似乎也会引发强迫症。 1998 年，美国国立精神卫生研究院 (NIMH) 的儿科医生苏珊·斯韦多发现了一群儿童，他们在患上 A 组链球菌感染（引起链球菌性咽喉炎的原因）后立即患上了强迫症或相关的抽动障碍。她的研究表明，在对抗感染的过程中，大脑可能会意外地产生针对基底神经节神经元的抗体并开始攻击它们，这些抗体被误认为是细菌。这些免疫攻击最终可能会扰乱皮质基底神经节回路，导致强迫症症状。斯韦多发现，图雷特综合征特有的严重抽动也可能在链球菌性咽喉炎感染后突然出现。
链球菌患者中描述的过度活跃的免疫力与卡佩奇小组在其过度清洁的啮齿动物中看到的明显不活跃的免疫力形成对比。其他评估强迫症患者免疫细胞和蛋白质水平的研究也产生了类似的矛盾结果，这表明过度旺盛或减弱的免疫力都可能使人面临风险。也就是说，大多数强迫症病例可能不是由感染或免疫系统紊乱引起的。“有这么多患者[患有链球菌感染]，但并非所有患者都会变得强迫，”慕尼黑路德维希·马克西米利安大学的神经免疫学家艾耶-穆·明特说。
调整治疗方法
目前，治疗强迫症最有效的方法之一是称为暴露和反应预防 (ERP) 的疗法。这个想法很简单：治疗师反复让患者接触引发其重复性行为的物体或其他刺激——例如，让他们触摸马桶——而不让他们执行相关的强迫行为。最终，患者意识到当他们未能执行仪式时，不会发生任何不好的事情，并且“刺激与产生焦虑的方式不再相同，”哥伦比亚大学精神病学家、纽约州立精神病学研究所焦虑症诊所主任海伦·布莱尔·辛普森说。辛普森及其同事以及宾夕法尼亚大学的研究人员已经研究了 ERP 在临床试验中的效果。在 2005 年发表的一项合作研究中，他们发现约 60% 开始 ERP 治疗的患者病情有所改善。通过测试衡量的症状严重程度通常会降低多达 55%，并且在短短四周内就观察到改善——例如减少了参与仪式的需要。
但依从性可能是一个问题。 37 名受试者中有 8 人在得知他们被分配到 ERP 后退出了试验，另外 8 人在治疗过程中退出了。“治疗的副作用是焦虑，”辛普森说，即使这种疗法从长远来看会减轻这种痛苦。
强迫症患者的二线疗法是 SRI。但这些药物通常需要 8 到 12 周才能开始起作用（如果它们真的起作用的话）：平均而言，它们仅将症状的严重程度降低 20% 到 40%。在某些情况下，将 SRI 与抗精神病药物联合使用可以提高反应率，同时在接受 ERP 时使用 SRI 也可以提高反应率。
对 SRI 反应不佳的个体有一天可能会从镇定大脑谷氨酸盐活性的药物中受益。几项开放标签试验和病例报告表明，托吡酯和利鲁唑等药物（部分通过阻断特定谷氨酸盐受体发挥作用）与 SRI 一起服用时可以改善症状。科学家们现在正在对这些药物进行安慰剂对照试验，以了解它们单独使用的效果如何。另一种药物 D-环丝氨酸已被证明可以通过增强神经递质 N-甲基-D-天冬氨酸受体的活性来帮助大鼠克服条件性恐惧，目前正在强迫症患者中与 ERP 联合测试，希望它能帮助患者更快地对治疗产生反应。
格林伯格及其同事也在研究深部脑刺激 (DBS)——一种已证实的帕金森病治疗方法，涉及将电极插入大脑——是否可以治疗强迫症。少数小型试验表明，DBS 可以减轻某些严重强迫症患者的症状，可能是通过使皮质基底神经节回路正常化。“我们发现 DBS 似乎实际上恢复了这些区域的节律活动，”匹兹堡大学的神经科学家安东尼·格雷斯说。在正在进行的试验中，格林伯格正在刺激连接到该回路各个部分的神经，以查明哪些成分对于调节症状最重要。“它为我们提供了一种研究疾病的工具，”罗切斯特大学的神经科学家苏珊娜·哈伯说。
研究人员怀疑强迫症可能代表一系列不同的疾病，而不仅仅是一种单一的疾病；毕竟，患者可能会表现出不同的强迫观念和强迫行为，例如囤积、清洁、整理和检查。“我们假设强迫症是一回事，但它可能不是，”约翰·霍普金斯大学强迫症项目主任杰拉尔德·内斯塔特说。如果整理物品的强迫症，例如，与强迫性收集物品具有不同的生物学原因，研究人员希望识别出这些单独的强迫症病症，并为每种病症量身定制治疗方法。为了探索这种方法，NIMH 正在制定精神健康研究指南，这将有助于科学家更好地识别相关的强迫症亚型，并对患者进行分类以进行研究。作为该计划的一部分，格林伯格及其同事目前获得了一项 1050 万美元的拨款，用于确定影响治疗反应的特定大脑网络。
这些新的和未来的方法最终可能会使麦金瓦莱等患者受益。得益于 ERP，现年 23 岁的麦金瓦莱正在攻读社会工作博士学位，并且是国际强迫症基金会的发言人。她仍然在与洗手强迫症作斗争，她试图对同事隐瞒这种强迫症，并努力阻止自己重复无益的任务，这些任务消耗了她的一天。“[强迫症]没有治愈方法，”她承认。但麦金瓦莱希望，有一天，源于对强迫症更好理解的治疗方法可能会使她的生活更轻松。她甚至可能会忘记她曾经为什么在意数字 42。