想象一下，您是一位医生，正在治疗一位病人，自从四年前他不小心踩下路沿扭伤脚踝后，就一直处于几乎持续的疼痛中。物理疗法只能短暂地减轻他的痛苦。止痛药的效果也不太好，而最有效的药物又使您的病人感到疲惫和便秘。他现在很沮丧，睡眠质量差，注意力难以集中。在您与他交谈时，您意识到他的思维似乎也受到了影响。您的检查证实，最初的损伤已经愈合。只剩下疼痛及其后果——而您帮助这位男士的选择正变得越来越少。
这种情况每天都在世界各地的医生诊室中上演。全世界有 15% 到 20% 的成年人患有持续性或慢性疼痛。世界卫生组织进行的调查显示，在患上慢性疼痛疾病的初级保健患者中，有一半人在一年内未能康复。这种持续不断的痛苦的常见原因包括身体创伤、关节炎、癌症以及糖尿病等可能损害神经的代谢疾病。然而，在许多情况下，疼痛的根源仍然神秘莫测。
的确，尽管数十年来对疼痛生物学以及疼痛如何被感知进行了深入研究，但慢性疼痛及其治疗仍然存在许多谜团。没有人确切知道为什么有些损伤，即使是轻微的损伤，也会导致持续性疼痛，或者为什么疼痛会发生在某些人身上而不是另一些人身上。尽管如此，研究人员正在查明神经元中导致持续性疼痛的明显变化。特别是，他们记录了身体疼痛网络各个层面的神经元异常兴奋性。例如，在脊髓中，一些细胞在经历了一种类似于大脑形成长期记忆过程中发生的分子“学习”后，会异常放大疼痛信号。
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慢性疼痛比急性疼痛更令人情绪化——急性疼痛来得快，但持续时间相对较短。慢性疼痛状态下，控制感觉和复杂思维的大脑区域发生变化，这可能有助于解释一些不必要的心理和认知问题，从抑郁症到注意力缺陷，这些问题有时会在多年痛苦后出现。研究人员甚至发现，慢性疼痛可能是一种神经退行性疾病，会影响大脑中处理注意力、记忆和决策的部分。更深入地理解这些过程可能会带来新的治疗方法，从而缓解全世界数百万人的长期慢性疼痛。
不适的疾病
我们使用称为伤害感受器的特殊感觉神经元来感知疼痛；这些细胞延伸到身体的大部分区域，它们的纤维与其他感觉神经元一起，在构成周围神经的大束中延伸。伤害感受器通常选择性地对强烈的刺激做出反应，例如压力、热或冷。然后，它们将信息发送到脊髓中的神经元，脊髓中的神经元又将潜在或真实的组织损伤的神经元指示传递到大脑中发生疼痛感知的中心。这种疼痛通路的激活对于反射性和协调性的保护性反应至关重要，以便逃避可能损害身体的东西，例如叮咬的昆虫或滚烫的炉子。检测我们可能遭受伤害的情况是我们神经系统的一项至关重要的保护功能。
但是，我们因日常生活而经历的保护性疼痛与导致患者寻求医疗护理的疼痛截然不同。疼痛传递通路不会仅在存在强烈且可能造成损害的刺激时才变得活跃，而是在对关节运动、轻触或其他通常无害的行为做出反应时，可能病态地变得兴奋——这种现象称为异痛症。在一些患者中，穿衣服、淋浴或在微风习习的日子里散步都是非常痛苦的，因为织物、水或风在他们的皮肤上异常地刺激了疼痛通路。
在其他情况下，疼痛可能在没有任何明显原因的情况下自发发生。例如，因糖尿病而遭受神经损伤的患者，即使只是安静地坐在椅子上，也可能会感到剧烈的灼痛。
与普通的疼痛信息不同，自发性疼痛和轻微刺激产生的疼痛并不表示组织即将受到损害，也不提供生存优势。在这些条件下产生的疼痛反映了疼痛通路中的病理变化，并且本身就是一种疾病。
过度兴奋
在 20 世纪 80 年代早期，研究人员开始了解这种病理性疼痛的来源。伦敦大学学院和哈佛大学的神经科学家克利福德·伍尔夫及其同事对大鼠进行的研究表明，例如，在大鼠爪子受伤后，来自皮肤附近的伤害感受器的神经元信号传到脊髓中的神经元时会被放大，很像调高 iPod 的音量。这些改变的神经元对组织损伤性输入释放出夸张的反应；此外，它们变得更容易兴奋，对通常过于轻微或微弱而无法产生反应的刺激做出反应。
身体为应对损伤而产生的激素或炎症分子可能会使伤害感受器敏感化，使其更易冲动，这种变化可能会引发慢性疼痛和对轻微刺激异常敏感的发展。（这些分子也解释了人们在举重一天后正常运动时可能感到的酸痛，这种活动可能导致轻微的肌肉损伤。）慢性疼痛通常始于周围神经受损，这使得该神经（一些纤维是伤害感受器的纤维束）和邻近神经更容易兴奋。与受伤神经相互交织的未受伤神经内的过度兴奋性可能是原始损伤消失后疼痛持续存在的首要原因，因为许多受损神经会退化。
除了变得更容易兴奋之外，受伤的神经元有时也可能开始自发地发出信号。创伤、糖尿病和癌症等疾病、药物治疗或过度使用酒精等娱乐性药物对周围神经的损伤可能会在受损神经中引发这种持续不断的放电或异位活动。然后，这些神经为疼痛传递通路的其余部分提供持续的输入，这一过程被认为是自发性疼痛的驱动因素。通常，即使在损伤愈合后，导致疼痛的顽固信号仍然存在很长时间。
近年来，研究人员揭示了这种低水平异位活动的分子基础。电压门控钠通道——在电压变化时将钠离子导入细胞的蛋白质——位于这些神经元的膜上，对于它们传递电信息的能力至关重要；它们的丰度和活性——例如，它们打开和关闭的频率——在神经元的敏感性或兴奋性中起着重要作用。最新的数据表明，在慢性疼痛状态下，这些通道聚集在它们最重要的位置，即皮肤附近和整个神经的神经元末梢，最有可能使神经元对输入更加敏感。
例如，在 2003 年的一项研究中，我们中的一位（Porreca）及其同事使用荧光分子来可视化大鼠周围神经细胞中的一种名为 Nav1.8 的钠通道，这些大鼠患有导致慢性疼痛的神经损伤。我们看到神经膜经历了“重塑”，因此 Nav1.8 通道在损伤附近积聚。这项研究表明，损伤促使神经细胞将大量这些蛋白质从脊髓附近的神经元细胞体向外运送到神经末梢。这种重新分布似乎对于神经病理性疼痛的体验至关重要，因为阻止细胞产生这种钠通道会使大鼠的疼痛消失，它们的正常行为也证明了这一点。神经科学家还在对神经损伤导致持续性疼痛的患者进行的研究中，发现了支持人类组织中钠通道类似运输的证据。
其他研究人员一直在研究脊髓背角中慢性疼痛的基础，周围疼痛纤维在那里终止。1999 年，当时在明尼苏达大学的神经科学家帕特里克·W·曼蒂及其同事发现，这些背角神经元的一个子集——仅占该区域细胞的 1% 到 3%——是慢性疼痛的主要罪魁祸首。他们使用特洛伊木马策略，将毒素化学偶联到神经递质（一种神经信号物质）上，这样，当神经递质与其在另一个细胞上的受体结合时，受体-递质复合物就充当化学“手术刀”，删除（杀死）受体细胞。如果没有这些背角神经元，大鼠在局部炎症或神经损伤后，就不会表现出慢性疼痛的迹象——而仍然拥有这些神经元的大鼠则会受到这些症状的困扰。然而，消除这一神经元子集并没有影响普通的疼痛感知，这意味着这些细胞主要与病理性不适有关。
但是，当疼痛变成慢性时，这些脊髓神经元中会发生什么？最近的数据暗示，它们经历了一个称为长时程增强（LTP）的过程，这是一种两个神经元之间通信的持久改善，也是大脑中某些类型记忆形成的基础。尽管大脑中的 LTP 通常需要高频输入，即 100 赫兹或更高，但在 2006 年的一项研究中，维也纳医科大学的神经生理学家于尔根·桑德库勒及其同事证明，来自大鼠受伤周围神经的低频刺激会导致一些背角神经元中的 LTP。在 LTP 中，来自一个神经元的输入会导致受体细胞中更高的反应，这种效应应该使脊髓细胞能够放大传入的疼痛信号。正如 LTP 代表大脑细胞中记忆存储的分子机制一样，它可能也是脊髓神经元维持慢性疼痛状态能力的基础。
起源于大脑并向下延伸到脊髓的神经回路也会深刻地影响传入的疼痛信号和由此产生的疼痛体验。在这个回路中，中脑导水管周围灰质区域的细胞接收来自大脑外层（皮层）各个区域以及内部区域（如杏仁核和下丘脑）的输入。然后，这个中脑区域将信息传递到脑干中的延髓腹内侧部（RVM），即大脑与脊髓连接的下部。这个回路的激活介导了在创伤、强烈压力或兴奋期间发生的对疼痛的强大抑制。
当急性损伤引起的疼痛持续存在时，同一个回路，特别是 RVM，也起着重要作用。我们实验室的工作表明，当啮齿动物的神经受伤时，RVM 中的一组特定细胞会发出信号，放大而不是减少传入的疼痛信号，并为慢性疼痛的发生奠定基础。例如，在 2001 年，由 Porreca 领导的一个团队使用了基于毒素的特洛伊木马策略，有选择地切除了大鼠中的这些 RVM 神经元。如果没有这些细胞，大鼠在神经损伤后仍然会在后爪中出现病理性疼痛，但这种疼痛是短暂的，这表明 RVM 蕴藏着维持慢性疼痛的关键“开关”。
在 2008 年一项重要的研究中，牛津大学的神经科学家艾琳·特雷西及其同事发现，人体志愿者脑干区域的神经活动与类似于慢性疼痛患者的疼痛症状持续时间（由暴露于辣椒素化合物引起）相平行。目前的证据表明，来自受伤神经的异位输入可能会改变这些 RVM 细胞，从而使它们向脊髓传递的信息促进而不是抑制传入的疼痛信号。
痛苦的感觉
除了操作疼痛控制回路外，大脑的疼痛处理区域还会解释来自脊髓和其他大脑区域的输入，以产生对不适的整体印象。这种解释取决于环境以及一个人的过去经历、注意力和情绪等心理因素 [参见“疼痛心理学。”] 为此，疼痛不仅刺激大脑的感觉区域，而且还强烈激活大脑中与情绪相关的区域，例如前扣带皮层（ACC），一个控制疼痛情绪方面的区域，以及杏仁核，它介导恐惧和其他感觉。这些区域——是大脑中所谓的疼痛轴的一部分——在慢性疼痛状态下可能会变得过度活跃，并且反过来，可能在增强这些患者对刺激的反应中起重要作用。
各种已知的慢性疼痛触发因素似乎尤其会改变 ACC。周围神经损伤和慢性炎症会促使 ACC 中的神经重组。此外，根据人体影像学研究，情绪、期望和催眠暗示等心理因素可以调节 ACC 中的疼痛反应 [参见 Michael R. Nash 和 Grant Benham 的“催眠的真相与炒作”；大众科学 MIND，2005 年 6 月]。因此，ACC 可能会将感觉输入与情绪状态整合起来，并可能部分地支撑一些与慢性疼痛相关的“情感”障碍，例如抑郁症、睡眠障碍和疼痛灾难化，这是一种患者预期和害怕疼痛会变得剧烈且无法控制的情况。（神经科学家已经表明，疼痛灾难化专门激活 ACC。）ACC 和一般疼痛轴的参与也可能有助于解释抑郁症和创伤后应激障碍等疾病患者中常见的疼痛发生。
过度活跃的疼痛轴不仅会增加疼痛强度，还会增强体验的厌恶性。因此，慢性疼痛可能反映了从以痛苦的感觉信息为主导的自下而上的状态，转变为以情绪和认知评估控制疼痛行为的自上而下的状态。
某些认知缺陷也可能是慢性疼痛给患者带来的损失造成的。2004 年，西北大学范伯格医学院的神经科学家 A. Vania Apkarian 及其同事证明，患有慢性背痛或复杂区域疼痛综合征（一种可能在创伤后发展的使人衰弱的疾病）的个体，在做出决策时，准确评估风险和回报的能力下降。所有患者都参加了爱荷华赌博任务，这是一种纸牌游戏，玩家在“坏”牌组（产生高额即时收益但未来损失巨大）和“好”牌组（产生较低即时收益但之后损失最小）之间做出选择。无痛参与者比疼痛患者更频繁地从好牌组中选择牌——这是最有利可图的策略。患者也往往反复无常，经常在牌组之间切换，这表明伴随持续性痛苦状态的不愉快情绪可能会干扰其他情况下的判断，例如在赌博游戏中权衡选择。
在最近的国际疼痛会议上展示的工作中，德克萨斯大学医学分部的神经科学家 Volker Neugebauer 和葡萄牙波尔图大学的 Vasco Galhardo 表明，患有关节炎的大鼠也表现出类似的损伤。在“高风险”食物分配杆（在 10 次访问中 3 次产生 3 个食物颗粒）和“低风险”杆（在 10 次访问中 8 次承诺 1 个颗粒）之间进行选择时，患有关节炎的大鼠随着时间的推移，逐渐偏爱高风险杆（在 10 次访问中有 7 次冒着挨饿的风险），而正常大鼠更持续地选择低风险杆（在 10 次访问中仅错过 2 次零食）。在这项研究中，研究人员将大脑中的变化与不适当的风险评估联系起来：连接杏仁核到前额叶皮层（一个控制更高认知功能的区域，包括注意力、决策和工作记忆）的神经回路内的化学信号改变，发生在患有关节炎的大鼠身上。
Neugebauer 及其同事之前的研究表明，大鼠的慢性实验性疼痛会导致进入所谓的伤害性杏仁核（杏仁核中控制疼痛的部分）的神经信号放大。然后，这种增强的输入会放大伤害性杏仁核发送到前额叶皮层的信息——本质上是抑制性的。前额叶皮层抑制的增加可能会损害动物（或人类）在做出重要决策时准确评估选择风险的能力。
更明显的大脑变化可能是慢性疼痛患者其他类型的认知能力下降的基础，其中包括思维混乱和注意力难以集中。2004 年，Apkarian 及其同事报告称，长期背痛患者的前额叶皮层萎缩。这些患者的大脑体积减小与疼痛持续时间成正比，但大致相当于 10 到 20 年的衰老。从那时起，其他研究团队已经揭示了初步证据，表明一些患有其他持续性疼痛疾病的患者的大脑可能发生萎缩。这些结果暗示，疼痛实际上可能是一种神经退行性疾病，导致前额叶皮层以及可能的大脑其他认知区域的重塑。
没有人确切知道慢性疼痛如何导致神经退行性变，但我们现在知道的表征慢性疼痛的神经元兴奋性增加可能提供了一个线索。这种兴奋性通常会导致神经递质谷氨酸的过度释放，而已知大量谷氨酸对神经元有毒。然而，在这一点上，谷氨酸的解释纯粹是推测性的，研究人员正在积极研究这种神经退行性变的各种可能的分子原因。
镇静神经
最近对疼痛为何会变成慢性的谜团的深入了解，可能会指向新的疗法。医学研究人员正试图阻止身体疼痛网络各个阶段的神经元信号放大。一些当前和新兴的药物旨在对抗伤害感受器的异常激活。其中一些疗法充当“海绵”，吸收被认为会增强这些疼痛传递神经元兴奋性的炎症蛋白或神经生长因子。其他针对神经元过度兴奋性的化合物包括钠通道阻滞剂和酶（如产生活性神经递质的硝酸氧化物合酶）的抑制剂。
未来，新的镇痛药可能会针对脊髓背角中曼蒂（现在在亚利桑那大学）及其团队与慢性疼痛相关的细胞亚群，或 RVM 中的类似细胞。更好地理解 ACC 在慢性疼痛中的作用可能会带来新的治疗策略，从而改善疼痛及其心理后果。理想情况下，这些抗放大疗法不仅可以减轻患者的痛苦，还可以预防伴随极端形式慢性疼痛的结构性脑部变化和可能的神经退行性变。也就是说，最好的治疗方法不仅可以减轻症状，还可以逆转疾病进程。
药物治疗可能只是最终结束顽固性疼痛策略的一部分。先进的诊断技术可能有助于确定持续性疼痛的根本原因。一些研究人员正在尝试识别慢性疼痛的“生物标志物”或分子迹象，他们可以在血液或组织样本中找到这些标志物，从而能够早期检测和治疗神经系统中指示慢性疼痛的异常变化。这项技术还可以指出最有可能在个体中起作用的疗法。
对于长期存在问题的患者，医生可能希望开出行为疗法，以解决疼痛带来的任何情绪和认知后遗症。例如，可能会建议患者用保持头脑清醒的策略（包括智力挑战，如解谜题和体育锻炼）来补充药物治疗。这种对顽固性疼痛及其后果的多管齐下的攻击，最终应该为受害者提供更大的希望。
注：本文最初印刷时的标题为“当疼痛持续”。