游戏化系统:视频游戏玩家帮助研究人员解决蛋白质折叠难题

超过 50,000 名在线视频游戏玩家的共同努力可能有助于科学家更好地理解蛋白质如何折叠,从而解决生物化学中最棘手的问题之一

如果玩电子游戏所用的脑力可以转移到更具生产力的方向,例如帮助科学家解决复杂的生物学问题,会怎么样?

华盛顿大学(U.W.)西雅图分校的一组生物化学家和计算机科学家现在报告说,他们已经成功地利用了人类的这种解决问题的潜力。他们在 2008 年发布的在线竞技游戏“Foldit”招募了在线解谜者的帮助,以破解科学界最棘手的一个谜团:蛋白质如何折叠成复杂的三维形状。玩家解决的“谜题”是部分折叠蛋白质的三维表示,玩家可以对其进行操作和重塑,以获得最高的分数。分数基于生化指标,衡量玩家的最终结构与蛋白质在自然界中的表现形式的匹配程度。

当研究人员分析 57,000 名 Foldit 玩家所采用的策略时,他们发现人类在某些方面的模式识别和蛋白质结构预测方面比当前的计算软件更好。事实上,玩家在 10 个谜题中的 5 个谜题中表现优于计算机,并且通过使用计算机未使用的更多样化的解决方案,在其他 3 个谜题中提供了类似的结果。研究结果于 8 月 4 日在线发表在《自然》杂志上(《大众科学》是自然出版集团的一部分)。


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科学家们希望将新发现的策略纳入计算机算法中,以改进蛋白质结构的自动测定。最终的希望是使用这些技术来设计新的蛋白质来对抗阿尔茨海默病和癌症等疾病,并开发针对艾滋病毒和疟疾的疫苗。

“这是一种解决[复杂]科学问题的新颖而令人兴奋的方法,”U.W.计算机科学与工程博士生、该论文的第一作者 Seth Cooper 说。“我们正在让人们参与进来,这些人不一定接受过生物化学和科学方面的培训。这为任何对科学充满热情和兴趣的人提供了一种 仅通过玩电子游戏就可以提供帮助的方式。”

蛋白质是身体的“主力军”——各种类型的蛋白质参与几乎所有的细胞过程,从复制基因到消化食物。它们在体内移动物质,并发挥主要的结构功能——例如,构成肌肉和皮肤的主要成分。

为了执行其各种功能,蛋白质与其他分子相互作用,而这些相互作用高度依赖于蛋白质的三维形状。折叠不当的蛋白质是许多疾病的根源,包括某些癌症和囊性纤维化,以及阿尔茨海默病帕金森病克雅氏病。因此,为了更好地了解蛋白质的功能,科学家必须了解其结构。

了解蛋白质如何获得最佳、功能性的三维形状并非易事。事实上,在 2005 年,《科学》杂志将“蛋白质折叠问题”列为 125 个最引人入胜的科学问题之一。几十年来,我们一直知道构成蛋白质的氨基酸的意大利面条状链决定了其三维形状。而且,得益于人类基因组计划,我们知道了体内所有蛋白质的所有氨基酸序列。然而,任何给定的链都可以折叠成三维结构的方式是天文数字,并且其中只有一种是功能性的。自然界中的蛋白质如何在短短几秒钟内解决这个问题并正确折叠 几十年来一直困扰着科学家。如果蛋白质要逐一测试每种可能的结构,则需要长达 1080 秒才能达到正确的结构,这个时间比宇宙的年龄还要长 60 个数量级。显然,有一些“规则”控制着蛋白质如何折叠以及折叠的速度。

科学家们想学习这些规则,并最终能够预测未知蛋白质将采用的三维形状,这些信息可用于开发治疗疾病的新药,甚至设计具有新酶功能的新蛋白质,例如合成生物燃料或降解有毒物质。

获取此信息的一种方法是使用计算机——测试可能的蛋白质结构正是处理器可以高效处理的任务类型,尽管它会占用大量的资源并且仍然需要很多年。为了加快速度,科学家们开发了依赖于“分布式计算”的蛋白质结构预测软件,这是一种蛮力方法,其中许多运行该程序的个人计算机将闲置的 CPU 时间贡献给计算蛋白质折叠问题。本质上,大量的计算机被捆绑在一起,形成一个“超级计算机”,对大量的不同蛋白质结构进行采样。

Foldit 出自其中一个分布式计算项目 Rosetta@Home,这是一个屏幕保护程序,它通过尽可能快地随机更改蛋白质来尝试找到天然蛋白质结构,并尽可能多地使用个人计算机。Rosetta@Home 由 David Baker 领导的团队开发,他是该研究的合著者和 U.W.的生物化学教授。“人们开始写信说,他们看到计算机在做错误的事情,并想知道他们是否可以做任何事情,”Baker 说。他的小组怀疑,如果他们可以加入人类的推理和空间解决问题的能力,他们可以提高软件的蛋白质结构预测能力,因此他们招募了计算机科学家的帮助,包括 Cooper 和他的导师 Zoran Popović

“在分布式计算模型中,一组计算机运行相同的算法,”Cooper 说。“就 Foldit 而言,该游戏分布在许多不同的玩家中,每个玩家都有独特的视角——从某种意义上说,他们自己的算法。”

在他们的论文中,科学家们描述了一类特殊的、部分折叠的蛋白质,玩家似乎特别擅长解决其折叠问题。这些蛋白质既有一个暴露的疏水(厌水)区域,该区域“想要”埋在内部区域中,又在蛋白质核心中有一个方便的“孔”,可以将厌水域放置在其中。Cooper 解释说,对于计算机来说,这是一个相当困难的问题,需要以最初不利的方式重组蛋白质。“这是一个人可以看看并看到[解决方案]的那种事情,”Cooper 说。玩家能够将蛋白质重新排列成更优化的形状,即使这需要导致玩家失去分数的操作。

加利福尼亚大学圣地亚哥分校的化学、生物化学和物理学教授 Peter Wolynes 说,“他们已经成功地让很大一部分人机通信工作了”,他也研究蛋白质结构预测,但没有参与这项研究。他指出,计算机在从无特征的、未折叠的氨基酸链中提出可能的结构方面仍然表现更好。然而,在计算机呈现部分折叠的结构之后,这款游戏“为人们提供了一种自动化的方法来分离[蛋白质]。一旦[玩家]知道了规则并且能够可视化它们,他们就可以发挥他们的智慧,”他说,并补充说“科学的一部分是识别看起来不好的部分”,这是一项难以放入数学算法的任务。

那么 Foldit 的下一步是什么?Cooper 说,他们已经使玩家能够设计自然界中不存在的新蛋白质,并已开始在实验室中测试玩家设计的蛋白质。“希望我们最终会有一个玩家能够找到治疗疾病的方法,”Cooper 说。“我们还没有治愈任何疾病,但这是目标之一。这是一个将视频游戏用于人类,用于善意的机会。”

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