本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
欢迎本月的Scicurious 客座作者，Karissa Milbury！
“这就是我们的药物失败的原因。看看它。你怎么治疗那个？” 教授在对我们的遗传学技术研究生班讲话时，指的是类似于这样的图表
（图1：一张图表显示了在单一乳腺癌中发现的突变阵列，来自 Natrajan 及其同事的论文[1]。）
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如果这在您看来很复杂，请不要担心——这是一张单一乳腺癌的基因图谱，边缘的每条黑线都代表一个突变。 当涉及到使用这样的数据时，科学家们也感到不知所措。
随着2001年完整人类基因组的发布，以及快速、经济的测序技术的出现，遗传学领域蓬勃发展。 健康人的完整基因代码使我们能够与癌症的遗传学进行比较。 凭借先进的分析技术和对这种疾病不同形式的特征进行数十年的研究，似乎终于可以从代码本身中找出答案，方法是寻找导致或支持癌症生长的突变——癌细胞和正常细胞之间的差异。 但是，当答案没有从我们的统计数据和大量数据中涌现出来时，我们清楚地意识到，留给我们的问题远比想象的要复杂得多。
生命是混乱的：我们对不同物种、不同生物和不同细胞之间的区分在很大程度上是武断的，因为尽管我们试图分离和定义这些类别，但我们总是会遇到规则的例外情况。 作为科学家，我们试图通过观察、分类和预测来研究世界，但是我们所做的每一个区分，一旦我们足够仔细地观察，就会瓦解：即使是生命与非生命之间的界限也变得模糊。 尽管这是生物学中的一个古老问题，但癌症遗传学家现在才开始遇到这个问题，因为我们试图破译导致癌症进展的基因代码的具体变化。 为了开发针对特定癌症的特定药物，我们需要能够以有意义的方式区分癌细胞和健康细胞。 但这并非易事。
逐渐停滞
现代医学为我们提供了许多对抗疾病的工具，例如抗生素、抗病毒药物和先进的诊断技术，如磁共振成像（MRI）。 就癌症而言，癌症是一组以细胞失控增殖为特征的疾病，我们大多数现代方法都试图阻止细胞复制。 手术可以切除许多恶性细胞，减缓癌症的疯狂生长，而放射疗法和化疗药物（如紫杉醇）则选择性地杀死正在分裂的细胞[2]。 如果早期诊断，某些癌症，如某些类型的黑色素瘤或前列腺癌，有可能被治愈[3,4]。 不幸的是，癌症通常在较晚期才被诊断出来，超出了这个敏感窗口。 真正的癌症疗法必须解决这些危险的晚期病例。 到目前为止，由于晚期癌症的侵袭性，这已被证明极其困难。
除了我们从生活方式转变（如减少吸烟）和改进疾病早期检测[5]中看到的益处外，大多数类型的癌症的实际癌症治疗在长期生存率方面几乎没有提高[6]。 虽然这部分可以归因于获得药物批准的难度越来越大[5]，但还有一个不能被视为官僚主义问题的问题：我们批准的药物在技术上无法治愈人们，因为我们无法像对待病毒或细菌那样用药物准确地靶向癌症[7]。 此外，如果疾病复发，它总是对以前有效的治疗方法产生耐药性，进一步的治疗几乎完全是姑息性的[8]。 较新的治疗方法还使用测序和靶向分子疗法来特异性地攻击癌细胞。 许多研究人员仍然确信，每种癌症都会有一个遗传上的阿喀琉斯之踵，只要我们能够识别它。 我们应该能够找到一种突变、或突变的通路，或一些可药物靶向的肿瘤特异性异常。 我不相信答案会如此简单。
正如我的一位大学教授曾经说过，“我知道一千种治愈癌症的方法，只是它们都会杀死病人。” 我可以用漂白剂杀死培养皿中的癌细胞，但你显然不能用漂白剂作为治疗方法。 对于获得批准的药物，通常癌细胞并不是唯一受到治疗影响的细胞。 任何经历过残酷化疗方案的人都深知这一点，因为他们的正常细胞遭受痛苦会导致脱发、恶心和许多其他副作用。 尽管我们的治疗方法试图做到有针对性，但通常我们的治疗方法首先仍然是毒药。
那么，我们靶向癌症异常的计划，以及在过去几十年中指导了大部分癌症研究的想法，到底出了什么问题？ 失败的原因和以往一样：生命是混乱的。 乳腺癌不仅仅是乳腺癌，因为它是特定个体的乳腺癌，并且是从他们改变的代码中运作的。 癌细胞可以携带不同的标记物，使用不同的生长途径，以不同的速率扩张，并向不同的方向转移。 每种癌症都像每个患者一样各不相同，具有自己的代码和特征[9]，这使得它们非常难以用只能击中一定范围靶点的药物进行治疗。
但问题仍然更加复杂。 继基因组时代之前进行的多项研究[10,11]之后，研究人员开始对来自同一肿瘤的多个活检样本进行测序，并证明肿瘤的不同部分可能包含不同的遗传代码[12]。 随着肿瘤细胞的分裂，它们受到空间和营养限制的压力，并被迫相互竞争以获取足够的资源。 这促使细胞进化——就像微生物种群一样，肿瘤在分裂时会多样化。 有些谱系会对特定药物敏感； 有些则不会。 有些谱系会对辐射敏感，而它们休眠的同类则不受影响。 在每种癌症中，在每个人身上，细胞的行为都会有所不同。 一些研究现在表明，化疗有时可能会诱导休眠的肿瘤细胞变为恶性[13]。 与此同时，这些细胞中的每一个都经历了急剧增加的突变率——它们不稳定并且可能会死亡，但是那些没有死亡的细胞可以迅速进化。
混乱的数据
Ashutosh Jogalekar 博士在他的博客 The Curious Wavefunction 中，在 2011 年写道，随机事件如何对我们今天世界存在的方式产生深远的影响[14]。 他解释说，由于这些随机事件的重要性，不可能从物理学知识中预测化学结构，同样，也不可能从化学知识中预测生物学。 这就是进化的本质：选择作用于随机事件，即使在相似的情况下，进化也可能以不同的方式展开，因为它依赖于随机性。 在癌症遗传学中，我们利用我们对核苷酸（DNA 的组成部分）和蛋白质的知识，以及我们对它们化学相互作用的知识，并用它来解释癌症的行为。 我们很快就遇到了一堵诊断墙：在这两个分析层面之间，选择作用于随机的代码变化，而这些变化本质上是不可能预测的。
解决这种混乱的一种方法是制定统计计划。 我们希望能够利用我们已知的信息，查看某些变化发生的概率，并使用统计数据来确定癌症接下来可能会做什么。 当您查看我们必须应对的变量时，这个挑战似乎是无法克服的：快速进化、不受控制的生长、细微的迁移等等。 癌症发生和发展过程中基因组中发生的变化涉及大规模的基因重排、损伤和突变。 这使得难以区分癌症的原因和后果。 如果每个基因，甚至每个染色体，在没有与细胞其余部分相互作用的情况下执行其功能，那将会容易得多。 但是，基因组一个区域的变化不仅会对其他地方基因的表达产生深远的直接和间接影响，而且我们现在有证据表明，癌细胞可以将这些改变活性的信号发送给其他细胞，包括肿瘤来源的细胞和正常细胞[15,16]。 这进一步影响了我们分析肿瘤遗传结构的尝试； 我们不再能够独立地对待肿瘤细胞的谱系。 相反，我们必须接受来自一个细胞的信号可能对其他细胞产生影响的可能性。 它们不仅是多样的：这种多样性不断变化，并且一个细胞中的信息以我们才刚刚开始理解的方式传递给其他细胞[17]。
下图演示了肿瘤的组成如何随时间变化； 将顶部的绿色细胞想象为第一个癌细胞，每种新颜色都表示当细胞在图中向下分裂时代码的根本变化。 如果您想象所有这些细胞都对其某些邻居产生直接影响，您就可以开始体会到从所得肿瘤的遗传代码中理清有关癌症生长的信息有多么困难。
（图2：癌症细胞谱系生长的五个简化模型，改编自 Navin & Hicks (2010)[18]。）
展望未来
我们如何开发出一种足够复杂、能够应对如此复杂疾病的癌症疗法？ 目前，我们以这种方式预测癌症进展的准确性并不比气象学家预测天气高多少——我们有一些想法，我们知道趋势，并且我们有大量数据，但除此之外，一切都是推测。 如果我们试图预测太多，我们的预测几乎总是错误的。
答案不是像治疗可以直接靶向或消除的感染那样治疗癌症。 在传统靶向分子药物以外的领域，我们已开始采用多方面方法进行癌症分析的研究，开始显示出希望。 免疫学为我们提供了诱人的暗示，表明当您利用我们天然的、适应性防御机制时，什么是可能的：我们的免疫系统非常擅长系统地攻击入侵者，并且使用基因技术增强这些细胞已显示出某些类型癌症患者的生存率提高[19-21]。 科学家们还在寻找使用病毒特异性地追逐癌细胞而不损害附近健康细胞的方法[22]。 生物信息学家正在通过旨在重建和跟踪遗传信息流的算法，将生物学分析带入一个新时代。 这使我们对遗传密码中我们从未知道存在的癌症特征有所了解，但可能有助于诊断早期疾病[23]。 如果我们要深入挖掘癌症的复杂根源，甚至超越遗传密码本身，去破译驱动癌症进展的力量，就需要进行这些复杂的分析。
我不是第一个撰写关于癌症遗传学变化的面貌的文章，并且我期望看到更多关于这个主题的讨论，因为我们将继续推进癌症治疗的边界[24,25]。 为了应对癌症的挑战，我们必须着眼于其他领域，特别是计算机科学、化学和物理学，看看其他科学家和数学家在如何处理如此复杂的数据。 希望这将使我们能够进行广泛的跨学科行动，以创造性地重新思考我们的策略。 我听说有人说科学天才的时代已经结束，因为今天的发现需要大量的计算努力，而且答案并不直观——但也许我们忽略了一个事实，即这种天才的风味是大胆而富有想象力的，而不是保守和胆怯的。 我们对癌症的直觉正在改变，我们作为一个领域必须改变以跟上它的步伐，无论这可能多么令人生畏。 如果这意味着学习更多的化学和数学，那么现在是癌症研究人员拿起书本的时候了。
参考文献
[1]: Natrajan, R. 等。 2012。BRCA1 突变雌激素受体阴性和阳性乳腺癌的全基因组大规模并行测序分析。《病理学杂志》。227:29-41。
[2]: Arnal, I. & Wade, R. H. 1995。紫杉醇如何稳定微管？《当代生物学》。5(8):900-908。doi:10.1016/S0960-9822(95)00180-1
[3]: Carter, H. B. 等。 1999。年龄和前列腺特异性抗原对非触诊疾病男性可治愈前列腺癌变化的影响。《泌尿学》。53(1):126-130。
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Karissa Milbury 是不列颠哥伦比亚大学基因组科学与技术专业的博士研究生，在不列颠哥伦比亚省温哥华与 Julian Lum 博士一起工作。 她在哈利法克斯市的达尔豪斯大学获得理学学士学位。 她的科学兴趣包括遗传学、生物信息学和免疫学，她的研究涉及使用遗传分析来利用免疫系统的力量，从而开发有前景的新型癌症疗法。 在实验室之外，她专注于科学传播、骑自行车和伯爵茶。 您可以访问她的博客 Point Mutations，或在 Twitter 上关注她 (@Point_Mutation)。