珍妮特·罗利注意到她的显微镜所显示的、发光的染色体有些奇怪之处。那是1970年代早期，所谓的“癌症战争”的最初几年，她正在使用一种新的染色技术来检查慢性粒细胞白血病 (CML) 患者的细胞，这是一种几乎总是致命的血癌。这项技术突出了染色体内的条带，她可以看到 9 号染色体的末端多出了一段。这段片段的大小几乎与十年前其他研究人员检测到的 22 号染色体“缺失”的部分相同。在罗利看来，这似乎是这两条染色体的尖端互换了位置，或者发生了易位。在接下来的几年里，她在不同形式的白血病中又发现了两例染色体易位。这些发现永远改变了科学家对癌症的看法。
白血病中染色体的改组确立了断裂、错乱和混乱的基因会导致癌症。基因密码详细说明了细胞何时应该生长、分裂并最终死亡。癌症是一种信息误传疾病——细胞无视规则，不顾多个分子信号告诉它们停止生长，并侵入其他组织，因为它们不再响应生物信息来保持原位甚至自我摧毁。在过去的四十年里，科学家们已经识别出数千个基因错误，这些错误要么会导致癌症，要么会增加患癌症的风险。这些错误的影响有时是巨大的——基因变异BRCA1和BRCA2可以将女性一生中患乳腺癌的风险从12% 提高到 60%。有些错误只在癌细胞本身中发现；其他变化可以代代相传。后者是可能遗传下来并增加患癌症风险的错误——这就是遗传基因风险，或者说是有疾病家族史的人可能想要更早或更频繁地接受检查的原因。
随着研究人员发现更多基因错误并深入研究人类基因组，就有可能确定遗传基因风险带来的确切概率。如果临床医生可以扫描健康人的基因，寻找解释他们患癌症概率的变异，那么他们也许可以在疾病成为问题之前预防或及早发现疾病：对着这个小瓶吐口水，医生就会告诉你 20 年后你会得什么病。
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尽管 DNA 测序技术的成本直线下降，但大部分信息仍然是一堆字母汤。科学可以弄清楚一个人有哪些基因变异和标记，但他们无法准确地说明这对他的健康意味着什么。研究人员需要数年时间才能理清癌症的遗传学。即使是被誉为重大进展的巨大进步，也只能回答少数问题，并提出更多问题。
今年春天，一项大规模的国际合作使已知与乳腺癌、前列腺癌或卵巢癌风险相关的基因区域数量增加了一倍。遗传标记是研究人员可以追踪的标志，以便更好地了解这些癌症的生物学特性。在 74 个新识别的标记中，只有少数几个是多种癌症类型共有的，这突显了癌症的复杂性。然而，这些发现究竟如何为公共卫生建议提供信息仍有待发现。每个标记都与风险的微小修改有关，但这些影响会累积起来。这些发现可能导致更准确的癌症筛查，并暗示在癌症变得具有侵袭性之前将其捕获的方法。然而，只有进一步的研究才能揭示在哪些风险百分比之间划清界限，告诉患者“不用担心”或“现在就去检查”。
大量数据
新工作中令人印象深刻的命中数量源于研究工作的规模：全球 160 个机构分析了超过 20 万个人的基因序列库。这项国际项目被称为癌症基因-环境合作研究 (COGS)。为了找到数十个新的癌症风险区域，研究人员梳理了汇集的遗传信息，寻找称为单核苷酸多态性 (SNP) 的变异。SNP 是 DNA 代码中单个字母的变化，很可能是在基因复制过程中作为“错别字”引入的。如果这种变化发生在基因内部，它会影响蛋白质的结构。如果它落在调节基因的 DNA 片段内，它会影响细胞产生的蛋白质数量。
COGS 研究人员将 211,000 个感兴趣的 SNP（之前在其他研究中已确定）放在一个定制的 DNA 阵列上，该阵列看起来有点像计算机芯片。然后，他们使用该芯片扫描汇集的遗传信息，以寻找患癌症的人和未患癌症的人之间的差异。如果某个特定的 SNP 在患癌症的人群中更频繁地出现，那么该 SNP 可能与该癌症的风险增加有关。
癌症团队鉴定出的大多数 SNP 都是三种癌症中的一种特有的，但有 17 个是所有三种癌症共有的风险因素。新的 SNP 与 75 个先前已知的标记相结合，解释了这些癌症遗传基因风险的比例：乳腺癌 28%，卵巢癌 4%，前列腺癌 30%。这项研究以13 篇论文的合集形式于 4 月发表在《自然遗传学》、 《自然通讯》、 《公共科学图书馆·遗传学》、 《美国人类遗传学杂志》和《人类分子遗传学》（《大众科学》是自然出版集团的一部分）上。
比较基因组以发现感兴趣的 SNP 是研究人员深入挖掘以寻找复杂疾病遗传基础的一种方法。“我们得到一些小片段，然后将它们拼凑在一起，”美国国家癌症研究所转化基因组学实验室主任斯蒂芬·查诺克说。查诺克参与了多项新研究。癌症等复杂疾病源于许多基因变异，这些变异都会导致该疾病。这些研究正在帮助研究人员填写有风险的遗传标记列表。“正在出现的是不同疾病复杂的遗传结构，”他说。
追踪迹象
罗利的染色体互换最终引导研究人员找到了一种治疗 CML 的方法。现在患者可以服用一种药物，这种药物会干扰对癌症发展至关重要的过程。这种药物名为伊马替尼（在美国首次以格列卫的商品名上市），通常可以使患者获得正常的预期寿命，且副作用极小。很少有癌症治疗方法达到如此高的标准，但研究人员仍在基因组中梳理癌症的指纹，寻找可能阻止该疾病的线索。
事实上，COGS 的发现为未来的研究提供了指路牌。例如，与前列腺癌风险相关的一些 SNP 落在对细胞与表面结合很重要的基因内。该表面可能是另一个细胞，以促进通讯或形成病原体无法通过的屏障。细胞-细胞粘附对于免疫反应很重要，也与肿瘤转移有关——肿瘤细胞使用细胞粘附粘附到体内的新位置。了解细胞-细胞粘附的机制可能为新的治疗方法提供见解。
在许多区域，SNP 与多种癌症集群有关。“在某些情况下，我们开始理解这是为什么，”剑桥大学教授、主要乳腺癌论文的第一作者道格·伊士顿在论文发表前的新闻发布会上说。COGS 论文之一重点关注一个有助于控制端粒长度的基因区域，端粒是 DNA 链末端的保护帽。所谓的 TERT 基因座包含与乳腺癌和卵巢癌风险相关的 SNP，使其成为进一步研究的主要候选对象。
国际癌症团队的下一步是一项更大的研究，使用 Illumina, Inc.* 制造的新芯片 OncoChip。他们计划筛选 60 万个感兴趣的 SNP，看看它们是否与五种恶性肿瘤有关——卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌以及结直肠癌和肺癌。更大的数字将为研究人员提供更多的统计能力来发现不太常见的基因变异。此外，研究人员还将绘制已发现的变异图谱，以找出涉及哪些基因和生化途径。安大略省癌症研究所科学家、多伦多大学助理教授马蒂厄·卢皮安（他未参与 COGS）表示，基因功能研究对于表征癌症生物学至关重要。“现在我们可以继续前进，了解为什么这些基因缺陷会促进癌症，”他说。
权衡风险
遗传标记可能会带来更好的治疗方法，但研究人员也希望在癌症开始之前就发现它。
临床医生已经使用癌症风险计算器，根据生活方式选择、环境和家族史将人群分为高风险和低风险类别。新的 SNP 可能是额外的指标，可以使分层更准确、更有效。高风险人群可以获得有针对性的建议，以避免危险行为，或者是否需要进行某种癌症的筛查。
目前，癌症筛查充斥着大量的假阳性，这意味着没有患癌症的人被告知他们呈阳性。此类结果导致了不必要甚至危险的手术——更不用说那些认为自己患有潜在致命疾病的人所感受到的焦虑了。例如，在三年多的时间里，对 68,436 人进行前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌筛查，至少 60% 的男性和 49% 的女性出现了一次假阳性。另一项研究发现，假阳性后的后续手术（例如活组织检查）平均花费女性 1,024 美元，男性 1,171 美元。伦敦癌症研究所肿瘤遗传学教授、主要前列腺癌论文的主要研究人员之一罗斯·伊尔斯说，挑战在于弄清楚在哪里划定高风险的界限。“我们可以进行测试并给出风险概况，但我们不知道当您获得信息后应该做什么，”她说。对患者的遗传风险标记进行回顾性分析的研究可以揭示界线应该落在哪里，以及哪些干预措施最有效。
“我们还没有达到能够预测个人风险的地步，”俄勒冈健康与科学大学骑士癌症研究所教授乔·格雷说，他没有参与 COGS 研究。他对风险因素的更透彻理解和更好的癌症筛查可能会带来一个未来，医生可以“预防人们患上我们不知道如何治疗的癌症，”他说。
关于不同基因变异如何导致疾病风险的更多信息，可以帮助完善高风险人群的定义。经过充分测试的 SNP 概况可以筛选出光谱顶端的人，在光谱顶端，筛查的益处将超过风险。一旦了解了遗传风险，公共卫生专业人员就可以采用与用于就心脏病风险向人们提供咨询的相同沟通策略。“我们一直都在进行 [分层筛查] 以评估心血管风险，”英国 PHG 基金会主任希拉里·伯顿说。她说，目前关于乳腺癌筛查的证据“在益处和危害之间取得了微妙的平衡”。新发现的 SNP 可以帮助一些经过仔细识别的个人打破这种平衡。
研究人员概述的愿景可能在不久的将来实现。剑桥大学的伊士顿在新闻发布会上说，今天 40 多岁的人可能会在他们有生之年看到针对某些癌症的更安全、分层的风险筛查。不过，在所有患者都能从安全筛查中获益之前，研究人员将需要解决当前基于基因组的发现中普遍存在的一个差距：COGS 库中的 20 万人主要来自欧洲血统，居住在澳大利亚、北美和欧洲。尽管该联盟确实发现了一些亚洲血统人群特有的风险标记，但其他遗传群体（如非洲和美洲及澳大利亚的土著人口）的代表性不足。
“我们仍然非常处于发现模式，”查诺克说。在发现癌症的遗传基础几十年后，这是一个令人警醒的说法。
*更正（2013 年 5 月 23 日）：这句话在发布后经过编辑。由于编辑错误，它错误地将 Signature Genomics 识别为 OncoChip 的制造商。