生长因子:细菌感染如何通过抗生素持续存在

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本文发表于《大众科学》的前博客网络,反映了作者的观点,不一定反映《大众科学》的观点。


某些类型的顽固细菌感染,例如MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌),天生就带有对抗生素的抗性基因。但是,某些感染似乎获得了在应该将其清除的药物面前持续存在的能力,而没有发展出抗生素抗性的遗传特征。几十年来,研究人员一直认为这种抵抗的发生是因为许多抗生素都针对细胞生长,因此即使大多数细菌被药物杀死,一小部分细菌也只是停止活动,进入一种休眠状态,从而使感染持续存在。换句话说:如果细菌不生长,它们也不会死亡。

但是一项新的研究表明,情况恰恰相反:一些存活的细菌实际上在抗生素攻击下蓬勃发展和繁殖。该研究结果于 1 月 3 日在线发表在科学杂志上。

瑞士洛桑联邦理工学院的 Neeraj Dhar 和该研究的共同作者在一份准备好的声明中说:“我们认为存活的细菌构成了一个停止分裂的固定群体。” 他说,相反,一个稳定的总体种群隐藏着一个“非常活跃”的菌落。


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研究人员研究了耻垢分枝杆菌,这是一种与引起结核病(结核分枝杆菌)的细菌密切相关的物种,结核分枝杆菌通常对抗生素治疗具有抗性,并且在许多国家仍然是主要的健康威胁。对这些细菌的持久培养物的传统分析表明,种群没有增长,这正是导致科学家认为菌落已减少为非增殖的“持久性细胞”的原因,这些细胞可以通过潜伏更好地度过抗生素的攻击。但是,通过使用显微镜拍摄的微流体培养物(允许研究小规模变化)中细胞的延时图像,研究人员看到了完全不同的情况。

同样来自瑞士联邦理工学院的 John McKinney 在一份准备好的声明中说:“使用微流体技术,我们现在可以单独观察每个细菌,而不必计算种群。” 存活的细胞不仅没有装死,而且它们与死亡的细胞一样有可能在生长。

McKinney 和他的团队观察到,即使在引入抗生素并杀死大多数细菌细胞后,很大一部分所谓的持久性细胞仍在继续分裂——在他们跟踪的 153 个祖细胞中,有 129 个在面对抗生素治疗时至少分裂了一次。这种生长、分裂和死亡的循环至少在暴露于抗生素的 10 天内持续进行。

这种抗生素是异烟肼(药物名称为雷米封和异烟肼),它一直是结核病常见的首选治疗方法。当这种抗生素与细菌产生的名为 KatG 的酶接触时,它会变成一种激活的细菌杀手。然而,研究人员发现,这种酶的产生并不稳定。相反,单个细胞以看似随机的方式产生它。因此,恰好在 KatG 生产中出现暂停的细胞通常能够避免激活抗生素,从而避免了必然的死亡。

应该在基因上基本相同的结核病细胞表现出不同的存活倾向,这表明表观遗传差异(例如基因表达中的差异)可能在决定细胞存活方面发挥作用。研究人员在论文中解释说:“这种多样性对于微生物在波动的环境中持续存在至关重要,因为它确保了一些个体可能在致命压力下幸存下来,否则这种压力将消灭整个种群。”

因为在这种情况下,细胞存活似乎与永久性基因改变无关,这意味着细菌菌落应该仍然容易受到未来抗生素治疗的影响,这对于治疗感染可能是一个好消息。然而,鉴于在暴露于抗生素期间持续生长和变化的程度较低,Dhar 说,“细菌可能会发生突变,从而在抗生素存在的情况下产生耐药性。”

这一发现现在更清晰地描绘了抗生素耐药性如何在持续性细菌感染中发展。McKinney 说:“由于有如此多的个体细菌在繁殖,因此,由于持久性个体的选择,其中一些个体可以适应他们以前未曾遇到的压力源。” 这些发现可能有助于为创造更有效的抗生素提供信息,并可能扩展到其他疾病,例如癌细胞的持续存在,尽管研究人员承认其他细菌感染的持续性行为可能完全不同。

尽管如此,McKinney 说,这些见解为“试图弄清楚为什么有些感染如此难以消除提供了一种新方法”。

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