鼠疫、天花、脊髓灰质炎、艾滋病毒——历史的时间轴上点缀着各种疾病，这些疾病塑造了时代的社会氛围，界定了科学和医学的范围，并在许多伟大的头脑成熟之前就夺走了他们的生命。但是，有一种疾病似乎困扰人类的时间比任何其他疾病都长：结核病。化石证据表明，结核病困扰人类已超过五十万年。没有人能幸免。它影响着富人和穷人、年轻人和老年人、冒险者和节制者。仅仅通过咳嗽、吐痰甚至说话，受感染者就可以传播引起该疾病的细菌。
今天，结核病在全球传染病杀手中排名仅次于艾滋病毒，每年夺走近两百万人的生命，尽管现有药物实际上可以治愈大多数病例。问题在于，许多人缺乏获得药物的途径，而那些能够获得药物的人往往无法完成漫长的治疗方案。
此外，结核病的发展速度快于我们的疗法。近年来，研究人员观察到耐多种一线治疗药物的病例数量令人担忧地增加。更令人震惊的是，我们已经开始看到对最后一种抗生素防御都产生耐药性的菌株出现。
关于支持科学新闻
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
这种疾病对发展中国家尤其具有破坏性，约90%的病例和98%的结核病死亡病例发生在这些国家。除了带来难以言喻的痛苦和悲伤外，结核病还损害了整个经济体。由于75%的病例发生在15岁至54岁的人群中，结核病将在未来10年内从世界上最贫穷的国家夺走估计1万亿至3万亿美元的财富。此外，这种疾病迫使这些苦苦挣扎的国家将宝贵的资源从其他重要领域转移到医疗保健领域。但是，发达国家如果认为自己是安全的，那就大错特错了：尽管那里的发病率相对较低，但如果高耐药性菌株获得牵引力，这种情况可能会发生变化。
尽管情况如此黯淡，但我们有理由感到希望。前沿生物分子技术使研究人员能够以前所未有的详细程度研究结核杆菌与人体之间复杂的相互作用，从而产生见解，为新型诊断测试和药物疗法的开发提供信息。
短暂的成功
德国医生罗伯特·科赫于1882年首次鉴定出引起结核病的棒状细菌结核分枝杆菌 (Mtb)，它以潜伏和活动两种形式存在。在潜伏感染中，免疫系统阻止细菌繁殖，从而防止它们破坏组织。这种形式的感染者没有症状，并且不具有传染性。潜伏的Mtb可能会持续数月、数年甚至数十年而不会繁殖或使宿主生病。90%感染Mtb的人从未患上活动性结核病。但是，其中10%的人确实会发展为活动性结核病，特别是那些免疫系统较弱的人，例如幼儿和感染艾滋病毒或正在接受化疗的人。
在患有活动性结核病的人中，细菌的繁殖速度超过免疫系统，迅速繁殖并扩散以攻击器官。Mtb主要是一种需氧细菌，意味着它偏爱富含氧气的环境，它对肺部具有特殊的亲和力。事实上，约75%的活动性结核病患者表现出肺结核。随着细菌的繁殖，它们会破坏肺组织，通常会导致宿主出现严重的咳嗽、胸痛和咯血等症状。但是其他器官也很脆弱。事实上，活动性结核病几乎可以影响身体的每个器官。在儿童中，结核病可以侵入脑脊柱，在那里它会引起伴有全身休克的高烧——这种情况称为脑膜炎。如果不加以治疗，一半的活动性结核病患者会死于该病，其中大多数死于肺部破坏。
一个世纪前，社会没有办法对抗结核病，除了通过将受感染者隔离在疗养院来限制其传播。那时，即使在今天发病率相对较低的地方，例如北美和西欧，结核病（通常称为“肺痨”）也很普遍。科学家们在1921年开始在疾病方面取得进展，当时巴黎巴斯德研究所的法国免疫学家阿尔伯特·卡尔梅特和卡米尔·介林共同研制的疫苗首次投入公共使用。（最初被认为可以预防成人和儿童结核病，BCG疫苗（俗称）后来通过一系列广泛的测试表明，它仅对严重的儿童期结核病具有持续的保护作用。）
二十二年后，由美国微生物学家塞尔曼·瓦克斯曼领导的团队开发了链霉素，尽管它会引起一些副作用，但它是第一种有效的结核病疗法。瓦克斯曼的成就为在1950年代迅速开发出一系列抗生素打开了大门，这些抗生素弥补了链霉素的弱点。
这些发展共同结束了疗养院时代，并大大降低了有资金和基础设施解决问题的国家的结核病发病率。到1970年代，许多专家认为结核病几乎已被彻底根除。然而，实际上，随着国际旅行的兴起，最大规模的流行病才刚刚开始。更糟糕的是，那些受打击最严重的人将是最负担不起的人：最贫穷国家的居民，他们很快也将面临一种新的且代价高昂的杀手——艾滋病毒。
今天，在第一批抗结核药物问世半个多世纪后，世界卫生组织估计，全球人口的三分之一（超过20亿人）感染了Mtb。平均而言，每年有800万携带者会发展为活动性结核病，并且每人每年将感染10到15人，从而维持
这种流行病。
当人们考虑到艾滋病毒发病率上升时，情况变得更加可怕。患有潜伏性结核病且艾滋病毒呈阳性的人，其发展为活动性结核病的可能性是艾滋病毒呈阴性者的30到50倍，因为艾滋病毒使他们的免疫系统无法控制结核病。事实上，结核病是艾滋病毒阳性个体死亡的主要原因，全球每三人中就有一人死于结核病，撒哈拉以南非洲地区每两人中就有一人死于结核病，那里的医疗保健尤其难以获得。即使艾滋病毒阳性个体可以使用抗结核药物，他们的健康状况也可能会恶化，因为抗逆转录病毒疗法和一线结核病药物之间的危险相互作用通常迫使患者暂停抗逆转录病毒疗法，直到结核病得到控制为止。
最新的挑战
然而，当前流行病最令人不安的方面也许是结核杆菌对抗生素耐药性日益严重的问题。要了解这种困境是如何形成的，请考虑如何治疗结核病。目前的治疗疗程是在1960年代开发的，这是一个要求苛刻的方案，包括在1950年代和1960年代开发的一线药物：异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和利福平。按照指示服用该方案的患者平均服用130剂药物，最好在医疗保健人员的直接观察下进行。只要患者依从并完成整个六到九个月的疗程，这种组合对活动性、药物敏感性结核病非常有效。
当患者未完成完整的方案时，就会产生耐药菌株，无论是由于他们开始感觉好转，还是由于某种原因导致他们的药物供应中断。不一致地使用抗生素会给细菌时间演变成耐药形式。一旦耐药菌株在一个人身上发展出来，该人就可以将耐药变种传播给其他人。（因此，一些权威机构认为，与其进行不完整的治疗，不如不接受治疗。）
根据世界卫生组织的说法，每年发生的大约800万例新结核病病例中，近5%的病例涉及对当前一线方案中最常用的两种药物——异烟肼和利福平——产生耐药性的Mtb菌株。大多数这种所谓的耐多药结核病（MDR-TB）病例是可以治疗的，但它们需要使用产生严重副作用的二线抗结核药物进行长达两年的治疗。此外，耐多药结核病治疗的费用可能是常规治疗的1400倍。鉴于大多数耐多药结核病发生在贫困国家，这种昂贵的治疗通常不是一种选择。未能正确诊断耐多药结核病，加上治疗费用高昂，意味着全球估计只有2%的耐多药结核病病例得到适当治疗。
最糟糕的是，在过去的几年中，健康调查揭示了一种更不祥的威胁，即广泛耐药结核病（XDR-TB）。这种类型在2006年夸祖鲁-纳塔尔省（南非）爆发后成为头条新闻，它对二线治疗中使用的几乎所有高效药物都具有耐药性。尽管广泛耐药结核病不如耐多药结核病常见，但广泛耐药结核病将在任何使用二线结核病药物的地方发展和蔓延的可能性迫在眉睫。世界卫生组织记录表明，截至2008年6月，已有49个国家/地区确诊病例。但这只是一个最低数字，因为很少有国家/地区拥有配备诊断广泛耐药结核病的实验室。
涓涓细流般的药物管道
如果说科学家们在假设1950年代的一线药物足以对抗结核病方面犯了错误，那是一种严重的轻描淡写。但是，由于绝大多数结核病患者集中在世界上一些最贫穷的国家，因此自那时以来，大型制药公司几乎没有动力在新药的研发上投入巨资。而大型制药集团普遍认为，每种药物的开发成本（1.15亿美元至2.4亿美元，7至10年）远远超过了此类产品的潜在全球市场。
然而，由于政府计划和比尔及梅琳达·盖茨基金会等私人慈善组织的努力，许多工作正在进行中，以开发结核病抗生素，既可以治疗耐药病例，又可以缩短治疗普通结核病病例所需的时间。
因此，一些有希望的药物目前正处于早期临床试验阶段。一种这样的药物，称为SQ109，抑制细胞壁合成。它最近完成了I期（安全性）临床试验。另一种候选药物是PA-824，这种化合物攻击Mtb处于活跃分裂阶段和缓慢生长阶段的能力，使人们希望该药物可以显着缩短治疗该疾病所需的时间。PA-824正在进行II期临床试验，该试验着眼于疗效。
不幸的是，赔率对这些候选药物不利：从历史上看，进入早期临床试验的抗生素中，只有不到10%的抗生素获得批准——这种成功率很大程度上源于用于发现这些药物的过时逻辑。十五年前，开发新型抗生素主要是一个遵循简单公式的问题：识别对细菌生存至关重要且在人类中没有任何对应物的酶；筛选化合物库，寻找这些酶的有效抑制剂；化学合成这些抑制剂的衍生物；然后优化化合物的类药特性，例如从胃到血液的能力。然而，即使是大型制药公司，作为开发药物来治疗几乎所有疾病的大师，在使用这种方法生产新型抗生素方面也取得了惊人的失败。
就其本身而言，结核病战场上散落着失败的候选药物的尸体。这些化合物中的许多是关键结核病酶的高度特异性和有效抑制剂。在某些情况下，尽管它们有效地阻止了分离的酶，但当在完整的细菌细胞上进行测试时，它们却失败了。在其他情况下，这些化合物在试管中（体外）阻止了完整的细菌，但在感染动物身上进行测试时却未达到目标。结核病也许是抗生素的体外和体内效应之间令人不安的脱节的最极端例子。大多数时候，研究人员根本不知道为什么候选药物会失败。问题的症结在于，细菌是自主的生命形式，在整个进化过程中被选择出来，以适应和应对外部威胁。就像现代飞机一样，它们具有各种冗余、旁路、故障安全和紧急备用系统。正如杰夫·戈德布拉姆在侏罗纪公园中的角色所说，生命会找到出路。在我们真正了解结核病如何与人类相互作用之前，针对它的新药仍将难以捉摸。好消息是，我们正在这方面取得进展。
来自“组学”的见解
我们在结核病教育方面的一个关键转折点是在1998年，当时Mtb基因组中的DNA代码“字母”被测序——我们中的一位（巴里）参与了这个项目。该序列以及相关生物的序列，已经产生了大量的见解。也许最重要的是，结果表明，在结核病在人体中存活所需的所有酶和化学反应中，我们在体外（试管）测试中仅考虑了其中三分之一。例如，我们了解到，Mtb将其基因组的大部分用于编码合成和降解脂质的蛋白质，这表明其中一些蛋白质可能值得考虑作为药物靶点。对结核病基因组的分析也暗示，与传统观点相反，该细菌完全能够在没有空气的情况下生存——这一建议现已得到证实。在这样的厌氧条件下，Mtb的新陈代谢减慢，使其内在地对抗生素不敏感。靶向在这种情况下仍然活跃的代谢元素是缩短治疗时间的最有希望的策略之一。
将我们从基因组中收集到的信息转化为可以帮助挽救感染结核病患者生命的发现，既不简单也不直接。但是最近，研究人员已经使用这些数据在疾病的诊断测试方面取得了重大进展。儿童期疫苗的影响可能会使诊断变得复杂，该疫苗已接种给全球一半以上的婴儿。该疫苗包含一种Mtb菌株，该菌株已失去毒力，但仍能够诱导儿童的免疫系统对结核杆菌做出反应。然而，令人恼火的是，主要的结核病测试无法区分由毒性Mtb和疫苗形式引起的免疫反应。因此，感染者的测试结果看起来与接种疫苗的人的结果完全一样。
在Mtb基因组正在测序的同时，西雅图的科学家发现，疫苗中使用的细菌菌株中缺少一大段DNA。此后不久，巴斯德研究所、阿尔伯特·爱因斯坦医学院和华盛顿大学的独立研究团队表明，缺失的基因对毒力至关重要。因此，疫苗菌株中的缺失区域为研究人员提供了一种策略，可以提高测试的特异性。研究人员推断，仅针对疫苗菌株中不存在的毒力因子定向的免疫反应的测试应该能够区分感染者和接种疫苗者。事实上，就在2005年，美国食品和药物管理局开发并批准了这样一项测试，并且最近的许多研究证实了其准确性。不幸的是，到目前为止，该测试的成本很高，这限制了其在第一世界的使用。
Mtb基因组不是唯一能够提供关于结核杆菌潜在脆弱性的新数据来源。科学家现在可以研究各种细胞成分和过程——从细胞中的所有蛋白质（一种称为蛋白质组学的学科）到从每个基因产生的信使RNA的量（蛋白质是从中产生的模板）（“转录组学”）到细胞代谢的中间和最终产物（“代谢组学”）。这些领域仍处于起步阶段，但已经取得了成果。去年11月，巴里与他人合着了一篇发表在科学杂志上的论文，报告说，当用PA-824治疗结核病时，细菌转录组的反应完全就像刚刚被氰化钾中毒一样。这一发现是一个重要的线索，表明在代谢药物时，Mtb会释放一氧化氮，这是一种通常由人体免疫细胞产生的防御分子。有了这些知识，我们和其他人现在正在合成比PA-824引发的一氧化氮释放量更大的化合物，因此应该对Mtb更有效。
与这些方法相辅相成，结构基因组学旨在揭示Mtb中每种蛋白质的三维结构——这项工作既可以帮助识别许多Mtb蛋白质的仍然神秘的功能，又可以帮助设计和合成针对关键蛋白质特定位点的药物。这条研究路线非常有希望，以至于一个由来自17个国家的成员组成的全球联盟正在将其努力完全集中在Mtb的结构基因组学上。迄今为止，该联盟已帮助确定了该生物体约10%的蛋白质的结构。
另一个值得注意的“组学”分支是化学基因组学，这是一个非常新近建立的研究领域，它有效地颠倒了药物发现的标准过程。研究人员不是从已知功能的蛋白质开始并寻找抑制其活性的化合物，而是从已知具有理想性状（例如，抑制细胞培养物中Mtb繁殖的能力）的化合物开始，然后反向工作以识别受该物质损害的微生物酶。这些化合物可以是化学实验室中合成的分子，也可以是从植物、微生物甚至动物中分离出来的产物。在这种情况下，起始化学物质严格地用于揭示脆弱的酶或生物过程，科学家随后可能会将其识别为药物开发的靶点。
这种方法如此吸引人的原因是，它使我们能够利用自然选择的力量来阻止Mtb。在Mtb和其他分枝杆菌发现人类是如此有吸引力的宿主之前，它们占据了环境生态位，在那里它们必须与无数其他细菌竞争食物，进行持续的军备竞赛。因此，细菌生态系统经历了多轮自然选择，在大多数情况下，其他细菌已经进化出控制分枝杆菌的方法，这从这些生态系统中细菌类型的多样性中可见一斑。如果研究人员能够利用这些竞争细菌进化出的惊人武器库——应用现代组学工具来识别防御分子，筛选它们的抗结核潜力，并查明它们在Mtb中的分子靶点——我们很可能会发现全新的药物类别。然后，我们可以选择那些击倒病原体整个系统的药物，而不是仅仅针对Mtb可能具有解决方法的一个过程。
模型细菌
为了充分利用组学革命的好处，我们需要信息技术工具，这些工具能够理解组学实验产生的大量数据集。事实上，此类工具的开发本身已成为一门学科，称为生物信息学。只有借助这些工具，研究人员才能希望清除药物开发的另一个障碍：所谓的涌现特性——生物系统的行为，无法从其成分的基本生化特性中预测出来。
借用神经科学的一个例子，意识被认为是大脑生物化学的涌现特性。在体外Mtb的情况下，一种涌现特性是细菌形成“绳索”的趋势——具有绳索状外观的蛇形阵列；这些绳索是由细菌表面分子之间复杂的相互作用产生的，它们的发育是无法从所涉及分子的特性中预测出来的。相应地，在人体宿主中，此类表面分子与免疫系统细胞之间的相互作用导致肉芽肿的形成——宿主细胞和细菌的大聚集体，药物很难穿透。肉芽肿也是Mtb与其宿主之间相互作用的涌现特性。
借助生物信息学，我们希望确定当在体外用新药治疗Mtb时，Mtb的全部4,000个基因、它们相应的蛋白质和细菌的代谢副产物如何反应。此外，在过去的10年中，我们已经开始拼凑出细菌在结核病患者体内（而不是在体外）的确切运作方式。最终目标是在计算机中复制Mtb——也就是说，产生一个细菌的计算机模拟，使其行为就像真菌在体内的行为一样。这种成就的意义怎么强调都不为过，因为它将使研究人员能够准确预测哪些细菌成分是最佳药物靶点，以及哪些候选药物最有可能有效地击中这些靶点。
为了实现这一目标，科学家将需要极其详细地追踪该生物体的所有生化途径（一系列反应），并识别更多由这些途径的运作产生的涌现特性。这项任务非常艰巨：我们仍然不知道Mtb蛋白质中可能三分之一的蛋白质首先是做什么的，更不用说它们相关的途径是什么，或者它们会产生什么涌现特性了。但是，根据目前的进展速度，我们有信心在未来20年内看到一个完整的计算机细菌，它的行为完全像其在实验室试管中生长的对应物一样——甚至可能像在人体内一样。
当然，首先预防结核病感染比在人们生病后进行治疗要好。为此，正在努力开发一种疫苗，该疫苗比BCG疫苗更能提供针对该疾病的保护。一些开发商正在尝试改进现有疫苗；其他人正在尝试制造全新的疫苗。但是目前，这项工作大多注定要进行反复试验，因为我们不了解目前的疫苗为什么不起作用，也不知道如何在不进行人体候选疫苗测试的情况下预测什么会起作用。
在其他有疫苗可用的疾病中，从最初的感染中幸存下来可以提供对未来感染的免疫力。然而，在结核病中，最初的感染不会提供任何此类保护。因此，仅仅基于减毒版结核病的疫苗将不起作用。仅仅开发计算机细菌就可以大大加速药物开发，而增强疫苗开发则需要计算机细菌和计算机人类才能成功。这样的安排将使我们能够系统地探索改变细菌对人类的影响。
马尔科姆·格拉德威尔在他的著作引爆点中将所述点定义为“变革势头变得不可阻挡的水平”。从来没有像现在这样迫切需要更好的诊断测试、药物疗法和结核病疫苗。还有许多工作要做，但是随着智人和结核分枝杆菌的基因组都被解码，并且空前数量的脑力现在都集中在解决这个问题上，变革的势头确实是不可阻挡的。
注：本文最初印刷时的标题为“对抗结核病的新策略”。