本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
本周的两个案例突显了围绕罕见病和孤儿病的一些困难。
首先，17岁的山姆·伯恩斯刚刚死于进行性遗传病早衰症，这种疾病会导致非常快速和过早的衰老。早衰症影响 400 万至 800 万新生儿中的 1 人；世界上只有不到 250 名儿童存活，这使得研究非常困难。
第二个案例是法院下令释放 15 岁的女孩贾斯蒂娜·佩莱蒂埃，她从波士顿儿童医院 (BCH) 出院，她已经在那里住院了将近一整年，违背了她父母的意愿。贾斯蒂娜曾在塔夫茨医院接受线粒体疾病的治疗，但 BCH 对诊断结果提出异议。
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为什么要关心这些不寻常的案例？
基础科学有时会被忽视，因为它不一定立即转化为有形的成果。这些罕见疾病使我们深入了解基本细胞功能和生物化学，这些知识可能会转化为临床实践。正如美国国立卫生研究院白皮书指出，“线粒体功能在退行性疾病和衰老中起着核心作用，这使得对这种细胞器的理解不仅对原发性线粒体疾病患者很重要，而且对患有更常见疾病的患者也很重要，例如糖尿病、帕金森病和与年龄相关的听力损失等等。” 同样，一些人认为早衰症是正常衰老过程的基础。
让我们来看看诊断和开发罕见病治疗方法中的一些问题。
线粒体疾病
线粒体疾病最早于 1963 年被描述。它们在过去十年中才获得更深入的认可。在过去的 5 年里，我在我的培训或实践中从未见过它们。即使现在，它们也很少被识别出来。迄今为止，已鉴定出 100 多个基因的突变，据估计，影响 1/5,000。线粒体是细胞内结构，通过氧化磷酸化为我们的细胞提供燃料，在氧化磷酸化中，食物和氧气转化为 ATP（三磷酸腺苷），ATP 是维持细胞活动所必需的。我们现在知道，线粒体 DNA（mtDNA 或遗传物质）的遗传方式与细胞其余部分（核 DNA 或 nDNA）的遗传方式不同，并且由母亲遗传。nDNA 中的突变也会影响线粒体蛋白，并由父母中的任何一方传播。但由于涉及如此多不同的基因，表现形式差异很大，使得诊断变得困难。
贾斯蒂娜的案例说明了诊断和治疗线粒体疾病的一些问题，《波士顿环球报系列》对此进行了很好的描述。首先，她的症状是多变的。她的父母带她去看多位医生，寻求诊断和有效的治疗方案。她和她的妹妹都在塔夫茨大学代谢科主任马克·科尔森医生的治疗下。不幸的是，她的胃肠病学家亚历杭德罗·弗洛雷斯医生转到了 BCH，因此科尔森医生建议她在生病时去那里。据报道，BCH 的医生不仅对线粒体疾病的诊断提出异议，坚持认为她有精神问题，而且不允许科尔森医生或弗洛雷斯医生参与贾斯蒂娜的护理，甚至不允许他们提供第二意见。
寻求多个意见被贬低为“看医生购物”，引发了对孟乔森综合征或人为疾病（在本例中由父母制造）的担忧。由于担心“医疗虐待儿童”，贾斯蒂娜被置于保护服务部门的照顾之下，并被安置在精神病房，只允许与家人进行非常有限的接触，并在非常严格和有规律的环境中生活。她的一些药物被停用。经过一场旷日持久的战斗，法院下令将贾斯蒂娜从 BCH 释放，并将她的护理指导权交还给科尔森医生。
贾斯蒂娜的案例引起了我的注意，因为我曾帮助照顾一位患有线粒体疾病的年轻患者，我将称她为“罗斯”，因为她是一个非常可爱的人。我正在分享“罗斯的故事”，并已获得她的许可。
罗斯“在她能记住的范围内”一直有各种模糊的症状，包括不耐热和头晕。到她十几岁的时候，她经历了严重的直立性低血压 (POTS) 和昏厥（晕厥）发作。然后她出现了中风样发作，伴有长期虚弱和难以康复，以及严重的偏头痛。然而，直到她 18 岁时才诊断出 POTS，而线粒体疾病直到她 19 岁时才成为主要的诊断考虑因素。与此同时，像贾斯蒂娜一样，她被“指责”患有精神而不是身体问题。
一位外科医生被请来放置喂食管，他在那次单独的就诊中决定她患有神经性贪食症。对于罗斯来说，这并不奇怪；医生在一次就诊后，甚至在没有亲眼看到的情况下就诊断出她的病情，这种情况一直都在发生。（在她自己的案例中，罗斯在医生正确诊断出她患有线粒体疾病之前，曾被误诊为几种精神疾病——延迟了数月）。罗斯接着指出，不仅治疗延误是有害的，“而且它会导致精神痛苦、担忧和不信任。我遇到的其他每一个线粒体病、POTS 或慢性病患者都发生过这种情况。每一个人。他们都对见新医生、敞开心扉谈论自己的症状感到某种程度的恐惧，并且不断担心这种情况会再次发生。
并发症恶化，出现吞咽困难和肠道运动障碍，需要多次手术，并最终需要多年的静脉喂养（高营养）。尽管如此，罗斯仍然尽可能地积极，享受家庭、朋友和学校。
罗斯说：“保险是一场持续的战斗。在过去的几年里，我们每年自掏腰包支付数千美元。我被拒绝使用可以改善我的动力并帮助我摆脱 TPN 的药物，这反过来将有助于预防[危及生命的]中心静脉导管感染/败血症。情况已有所改善，但只是通过压力和持续的斗争……”
“我曾多次被拒绝住院进行物理和职业治疗，包括两次被该项目开除。有一次我无法独自走路，这使得我在我那没有为我设置的多层住宅中处于非常危险的境地。我甚至没有合适的轮椅，不得不拖着脚走，并且经常从脚上碾过。……我也被拒绝进行进一步的线粒体诊断研究。” 这是因为诊断不太可能改变她病情的进行性恶化。
坦率地说，在照顾罗斯的过程中，我有时怀疑她的保险公司是否希望加速她的死亡以节省开支。
罗斯不得不远走他乡接受治疗，但现在她有了一支她信任的团队。“从那以后一切都很好。我的所有医生都很棒、有爱心、善解人意，并且每天都为我而战。我的疾病已发展到完全依赖 TPN、慢性呼吸衰竭以及其他器官系统要么受累要么恶化的程度。但是，我非常平静，并且非常感谢我的生命。”
早衰症
即使像早衰症这样的综合征被识别出来，研究也存在巨大的障碍，山姆·伯恩斯的案例就说明了这一点。山姆出生于 1996 年，并在 22 个月大时被诊断出患有早衰症。他的父母斯科特·伯恩斯医生和莱斯利·戈登医生都是医生，他们于 1999 年为了应对他的疾病而成立了早衰症研究基金会 (PRF) 。戈登随后完成了医学博士-博士课程，此后一直致力于研究她儿子的疾病，与美国国立卫生研究院及其主任弗朗西斯·柯林斯博士密切合作。
通过这种合作过程，早衰症基金会自那时以来取得了显著的进展。2002 年，PRF 遗传学联合会成立；他们成功地在 10 个月后部分通过开发 PRF 细胞和组织库，确定了早衰症的基因。这种单基因突变导致一种称为 Lamin A 的核内膜蛋白异常产生，并且法尼基不能被切割。由此产生的异常蛋白称为早衰蛋白，会导致持续的法尼基化，或这种蛋白在核缘上的积累。
这导致细胞核变形和发育异常，导致细胞无法正常分裂并导致细胞过早衰老。
令人惊讶的是，PRF 资助并协调了早衰症治疗的首次临床试验，使用了一种名为洛那法尼的药物，这是一种法尼基转移酶抑制剂 (FTI)，它可以抑制这一过程。FTI 已被证明可以预防年轻小鼠的心血管疾病（早衰症儿童的主要死亡原因）并在一定程度上逆转老年小鼠的疾病。
该试验包括 28 名儿童——当时世界上 75% 的早衰症患者，包括山姆·伯恩斯。他的母亲莱斯利·戈登是宣布早衰症首个潜在疗法的报告的主要作者，一些患者在体重增加、心血管疾病和骨骼疾病方面表现出适度改善。
自那时以来，其他治疗靶点正在研究中。一项三重药物试验正在进行中，将针对已显示靶点的药物结合起来：洛那法尼（FTI 抑制剂、普伐他汀和唑来膦酸，一种双膦酸盐。（后两种药物已上市多年，分别用于治疗胆固醇升高和骨质疏松症）。雷帕霉素（西罗莫司）是一种用作免疫抑制剂的大环内酯类抗生素，也在探索中，因为它能从细胞核膜中去除早衰蛋白。
诊断和护理罕见病患者的障碍
这两个案例说明了家庭在照顾患有罕见病儿童时面临的一些困难。首先，症状可能很微妙或不寻常，因此医生不易识别。我们中的许多人可能在我们职业生涯中从未遇到过确诊的疾病患者，因此缺乏向他们学习的机会。
时间和知识的限制也限制了医生。例如，患有“慢性疲劳”综合征的患者非常耗时且难以诊断。他们的主诉根本无法在通常为就诊分配的 15-20 分钟内得到解决。线粒体疾病也是如此，其症状可能影响各种器官，严重程度各不相同，因此症状也大相径庭。
同样，并非所有人都相信某些综合征的生理基础——据报道，贾斯蒂娜的护理以及患有“慢性疲劳”、“慢性莱姆病”或 PANDAS（与链球菌相关的儿童自身免疫性神经精神疾病）的人都存在这个问题。
保险对诊断造成了巨大的障碍。障碍可能来自人们缺乏获得检测所需的保险范围。但是，鉴于许多罕见疾病没有特效疗法，保险公司也拒绝进行检测以进行诊断。
缺乏资金是一个日益严重的问题。加拿大广播公司指出，“在过去五年中，联邦政府解雇了 2,000 多名科学家，数百个项目和世界著名的研究机构失去了资金。监测烟囱排放、食品检查、石油泄漏、水质和气候变化等项目已大幅削减或关闭。” 在美国，国会实施的自动减支最初削减了 5% 的研究支出。自 2003 年以来，美国国立卫生研究院的资金减少了 25%。在去年秋季的一项调查中，1/3 的科学家表示他们已经解雇了研究人员。这不仅仅是一个迫在眉睫的问题，而且可能会摧毁美国的科研，说服有抱负的年轻基础科学研究人员寻求其他职业。
罕见病研究设计困难
早衰症试验也说明了设计研究并使其被接受发表的难度。首次试验因结论不确定而受到批评，尽管一些患者病情有所改善。显然，不可能聚集大量患者来明确证明疗效。也不可能进行随机对照试验，因此进行了观察性研究，将儿童与他们治疗前的生长情况和研究进行比较。[注意：将治疗与安慰剂进行比较的临床试验是不道德的，因为早衰症是一种进行性且普遍致命的疾病，儿童通常在十几岁出头时死亡。]
达纳-法伯/儿童医院癌症中心儿科医学神经肿瘤科主任马克·基兰博士指出，像这样的小型试验可能也更难被接受发表，他领导了早衰症试验。这可能是因为它们非传统的设计，并且因为一些期刊可能对具有直接和广泛经济影响的重磅炸弹故事更感兴趣。
关于罕见病研究的其他障碍的精彩概述，请点击此处，线粒体疾病请点击此处。
倡导
随着政府对研究的资助被削减，像早衰症基金会这样的私人倡导团体承担了更大的作用。或许，为早衰症获得资金比为其他一些罕见疾病更容易，因为了解早衰症有助于找到减缓衰老的药物，具有巨大的商业潜力。拥有像戈登这样聪明、口齿伶俐、受过良好教育且坚定的积极分子父母是一个巨大的推动力。拥有像山姆这样的孩子也是如此，他在 2012 年 TEDMED上热情地向公众宣传了他的疾病，当时我和弗朗西斯·柯林斯博士一起听了他的演讲。山姆随后在TEDxMidAtlantic 2013和《山姆的生活》中分享了他鼓舞人心的生活哲学。在 NPR 的一次采访中，“山姆说人们应该了解他的最重要的事情是他有一个伟大的家庭和一个非常幸福的生活。” 罗斯也会这么说。
鸣谢
“分子到医学”横幅 © 米歇尔·班克斯
柯林斯博士和山姆·伯恩斯的照片来自柯林斯博士对山姆的感人致敬，主任博客
早衰症的分子基础 - PLOS 生物学
抑制法尼基化的药物 - AlbetaPons，维基百科
