公众健康领域最令人担忧的问题之一是流感大流行。流行病学家一直担心，禽流感病毒（正式名称为H5N1）可能会发生足够的变异，从而使人类生病并在人群中传播，而人类对它没有免疫力。通用流感疫苗可以预防这种威胁：像一些儿童疫苗一样，它可以提供终身保护，并消除季节性流感注射。在《洞察》故事“一针制胜流感”中，该故事发表在2008年6月的《大众科学》杂志上，亚历山大·海勒曼斯采访了比利时根特大学的沃尔特·菲尔斯。菲尔斯发现了一种流感病毒上的关键蛋白质，可以用作通用疫苗的靶点；该药物在早期临床试验中显示出希望。这是经过编辑的采访摘录，翻译自荷兰语。
在您开始研究流感病毒之前，您实际上在 1960 年代就在解码基因组。那么，这项当时的新技术是否帮助您解决了流感病毒的问题？
我的第一个研究项目是确定核苷酸的序列，这项技术当时仍处于起步阶段。我们在 1960-62 年面临的问题是，遗传密码的确定——以及密码字与氨基酸的关联是基于合成的多核苷酸。这并没有解释自然界中 64 种可能的组合中哪些会发生。这是我们的第一个项目：确定自然界中真实基因的序列，而这来自噬菌体 MS2 的基因组。
您为什么选择这种病毒？
如果你想解决一个问题，你必须回到解决这个问题的最简单的形式——这就是还原论。所以我们寻找一种非常小的病毒。我们寻找尽可能小的基因组：一种带有 RNA 的噬菌体。我们阐明了一个基因的核苷酸序列，并在 1972 年发表了该结果。噬菌体 MS2 包含四个基因，我们在 1976 年发表了完整的基因组。
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所以这是第一个被测序的基因组？
这是我们测序的第一个完整基因组。从那里开始，利用我们当时开发的技术，它是确定主要结构的最大分子。随后，研究人员转向了含 DNA 的生物体，现在已经达到了人类。但是，实现自动化所需的条件远远超出了我们的能力范围。
您在 1970 年代从噬菌体研究转向流感病毒。为什么？
因为它具有巨大的医学相关性和重要性。我们当时面临的问题，也是我们今天仍然面临的问题，是漂移和转移现象。如果不是因为漂移——点突变的积累——和转移——动物和人类菌株的基因交换——我们本可以根据血清学数据获得疫苗。由于漂移和转移，世界卫生组织 [WHO] 每年都会预测最有可能在西方世界引起流行病的菌株。根据这些信息，人们以传统方式制造疫苗，在鸡蛋中培养它们，这是在第二次世界大战后不久，大约 1950 年开始的。现在仍然以同样的方式进行。
世界卫生组织等组织如何预测这些突变？
根据在世界其他地区蔓延的流行病。例如，发生在北半球的流行病通常会反映之前发生在南半球的情况。如果我们知道我们这里的人口已经获得了对哪些流行病的免疫力，我们就可以看看是否有其他正在发展的流行病不会被当地的免疫力阻止，这使得它有可能在这里引起流行病。
每年二月，世卫组织都会报告哪些新菌株是流行病的最佳候选者。有时它们不会改变，但有时它们都会改变。
这些季节性疫苗有哪些缺点？
是的，缺点是巨大的。目前，传统疫苗的制备非常昂贵；您需要大量的受精鸡蛋，以及整个基础设施。
其次，我们有时会错过活跃的菌株。研究表明，当所有数据汇总在一起时，预测率约为 80% 到 90%。但是，也有一些例子表明，大规模的疫苗接种计划中，目标是错误的菌株。最大的缺点是，如果大流行到来，我们将毫无准备。
为什么研究人员认为大流行可能发生？
我们掌握的所有信息似乎都表明，1918 年的流感——所有大流行的根源，导致 5000 万人死亡——可能是一种来自鸟类的病毒株引起的。现在我们知道，流感在各种鸟类中很常见，但也可能来自其他动物。有可能禽流感会自行适应人与人之间的传播。这种情况没有发生，但在南亚的不同地区，大约有 250 人死于 H5 病毒株。如果人类感染，死亡率会超过 50%。如果你有 5 亿个这样的病毒，你就有更大的概率，在这些病毒中，会有一到两个突变体具有在人类中传播所需的组合。这无疑是一个巨大的危险。
当鸟类之间发生传播时，它们没有像人类那样的等效免疫反应。因此，病毒不会改变。对于人类，您不会有相同的病毒保存。相反，我坚信，如果在香港或其他地方开始出现大流行，它将迅速蔓延到全世界，但不会有免疫防御，因为以前没有人接触过它。
所以你的解决方案是通用疫苗。
您需要一种不会因漂移和转移而失效的疫苗。我们通过多年的研究和博士学位研究了这个问题。在 1980 年代末和 1990 年代初，我们开始认为，一种被证明成功的新方法可能会带来通用疫苗。
如果你有一种病原体——一种病毒——感染了人类，大多数人会存活下来。康复的人现在有康复血清——即含有针对该病原体的抗体的血清。通过抗体，我们寻找它们的靶点是哪些病毒蛋白。如果我们识别出这些，我们就可以制造出针对这些蛋白质的疫苗。但是在漂移的情况下，您需要另一种策略。
我们发现，除了大的 HA（血凝素）和 NA（神经氨酸酶）之外，还有一种小蛋白 M2e，它确实以非常小的数量存在于病毒上。所以人们并不认为它很重要，但对我们来说它非常重要，因为它在大多数康复者中不会引起抗 M2e 的反应。
换句话说，病毒的 M2e 不会在人体内自然引发免疫反应。那么，您如何让免疫系统靶向这种小蛋白呢？
我们通过将其植入类病毒颗粒使其具有高度免疫原性，因此，如果我们以这种方式将其呈现给免疫系统，它就具有非常强的免疫原性。M2e 仅少量存在于病毒上，但在病毒最终到达并开始繁殖的肺上皮细胞中，在被入侵的细胞中，M2e 变得丰富。目标不是病毒，而是被病毒感染的细胞。如果你能在早期杀死这些细胞，那么你就可以对抗感染。
为什么病毒的 M2e 基因不像 HA 和 NA 基因那样发生变化？
部分原因是由于缺乏免疫选择，这在漂移的引入中起作用，因此没有很多抗体。但事实是，M1 和 M2 [M2e 所附着的] 是由两个重叠的基因编码的。M1 在多个层面都具有非常重要的功能，这大大限制了 M1 和 M2 的可变性。它们的任何突变都会阻碍病毒的繁殖。
因此，通用疫苗作用于 M2e 蛋白片段，该片段不能发生变化。通用疫苗还有哪些其他优势？
使用通用疫苗，就像脊髓灰质炎一样，我们可以进行一次免疫接种——然后在另一个月再次接种，也许一年后再接种一次。您有更多机会诱导全面免疫。
您是否认为英国剑桥和马萨诸塞州剑桥的 Acambis 公司进行的 I 期试验是成功的？
是的，我们的技术已授权给 Acambis 公司，该公司已进行了试验并在新闻稿中发布了结果。结果很有希望：90% 的接种疫苗者被发现为血清阳性。但我们不知道诱导的抗体是否是具有保护作用的抗体。我们对雪貂进行了等效试验。我们可以给它们一个“挑战”——即用 H5N1 感染它们，我们发现它们受到了很好的保护。
为什么是雪貂？
众所周知，雪貂可以反映人类发生的事情。如果你给雪貂注射流感病毒，它们会发展出类似于人类的病理。
II 期试验的计划是什么？
首先，您必须对大量人员进行试验。其次，您必须找到一个很可能发生流感流行病的地区。我们正在考虑南半球的国家。我们必须幸运地找到这样一个地区，这将需要给成千上万的人接种疫苗。
另一种可能性，但我们不太感兴趣的是给人们一个挑战，即用病毒感染人们。通常，人们可以从病毒感染中康复。但是，与进行真正的实地试验相比，诱导的感染说服力较差。
您认为，疫苗预防大流行的另一个要求是应通过滴鼻剂给药吗？
对我来说，很明显，如果出现大流行，这种情况发生的机会不在富裕的西方，而是在发展中国家。第一批受害者将出现在大城市中，在这些城市周围的贫困地区。我们将不得不尽快为这些人接种疫苗，而医务人员给人们注射疫苗太慢了。
解决方案是通过鼻腔给药疫苗；任何人都可施用滴鼻剂。我们注意到，在小鼠中进行鼻腔内给药时，我们获得的滴度[抗体浓度]与肌肉注射一样高。我们预计这在应用于人类时也会有效。但是我们还有很多工作要做。
这个故事最初以“战胜流感”为标题印刷。