纵观历史，巫师、牧师和医生们一直试图找出当一个人陷入悲伤、精神错乱或精神病时，哪里出了问题。理论家们曾将精神疾病归咎于体液失衡、行星运动、无意识的精神冲突和不幸的人生经历。今天，许多研究人员认为，精神疾病在很大程度上源于一个人的基因构成。毕竟，基因是创造和控制大脑的蛋白质的蓝图。
然而，遗传学不可能解释全部：拥有几乎相同DNA的同卵双胞胎，并不总是患上相同的精神疾病。例如，如果一个同卵双胞胎患上精神分裂症，另一个双胞胎患上这种疾病的几率只有50%。事实上，大量数据表明，精神疾病通常是由环境和许多不同基因之间复杂的相互作用造成的[参见图尔汉·坎利撰写的“性格密码”；《大众科学·心理》，2008年二月/三月]。但直到最近，科学家们才开始理解环境如何影响大脑产生心理变化。
研究人员开创了精神疾病的新概念，他们发现生活经历可以通过化学方式涂覆控制大脑功能的DNA来真正改变一个人的思维——但这种方式不会改变遗传密码。相反，创伤、药物滥用或缺乏关爱的经历不知何故导致卫星分子附着到一个人的DNA上。这些分子“挂钩”并没有改变基因的基本本质，而是改变了基因表达，关闭或加速影响个人精神状态的蛋白质的构建，就像装配线的速度影响生产和最终公司利润一样。
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这个名为表观遗传学（“epi”意为“之上”或“之外”）的新领域的研究人员发现，母鼠的养育行为可以通过增强调节压力和焦虑的基因的表达来增强幼鼠的情绪韧性。另一方面，令人痛苦的事件似乎通过表观遗传机制关闭了一种神经元生长蛋白的表达，从而促进抑郁症。
最近的工作同样表明，表观遗传变化也可能构成药物成瘾和精神分裂症以及长期记忆保留的病理基础[参见阿米尔·莱文撰写的“揭示记忆基因”]。
识别通往精神疾病道路上的此类分子失误，可能使科学家能够开发出治疗精神疾病的一系列新疗法。例如，未来的药物可能被设计成可以通过药理学方法擦洗DNA，以消除导致滑向精神分裂症、抑郁症、焦虑症或药物成瘾的分子改变。
表达基因
我们的基因嵌入在体内每个细胞中心的DNA中，构成了蛋白质的蓝图，蛋白质是细胞的“主力军”。蛋白质分子构建和维持我们的大脑和身体，塑造我们的个性和身体特征。遗传学研究主要是一门将遗传密码的变化（即其化学单位（A、T、C 和 G）的序列）与人或动物的外貌或行为变化联系起来的学科。
但是，为了发挥作用，基因实际上必须用作蛋白质的模板。在这个称为基因表达的过程中，各种（先前制造的）蛋白质附着到DNA上，并利用它转录一种称为RNA的中间分子，然后将其翻译成蛋白质。然而，细胞并非转录和翻译每个基因。个体中的每个细胞都包含相同的基因，但不同的细胞使用其中不同的子集。这种选择性的基因表达使肝细胞与脑细胞不同。同样，如果基因表达在一个人或其细胞中发生变化，这个人可能会呈现出不同的身体或情感特征。
这种情况是如何发生的？沉默基因的主要机制是阻止必要的分子机制访问它。就像缠绕成Slinky玩具的长线一样，DNA分子紧密盘绕——大部分缠绕在蛋白质“线轴”或组蛋白周围——如果其相当大的长度要容纳在细胞核内，这是一种必要的措施。在其凝缩状态下，DNA不能被积极地用作蛋白质模板。为了被表达，基因的DNA片段必须被解开和暴露。
表观遗传机制 облегчают 或阻止对细胞基因的访问，从而控制基因表达。这些机制包括向DNA或组蛋白添加或移除分子。例如，将所谓的甲基（由一个碳原子连接三个氢原子（CH3）组成）附着到DNA上，通过物理上阻碍转录机制与该DNA结合的能力来限制访问，从而沉默或至少抑制基因。另一方面，将乙酰基（COCH3）固定到组蛋白上会扩展染色体的结构，从而促进基因表达。实验者越来越多地发现，这种化学变化可能响应特定的生活经历而发生，其中一些修饰会影响一个人的精神稳定性。
养育的产物
某些养育方式可以深刻地塑造儿童的情感发展和精神健康——一些证据表明它们可以通过表观遗传学来实现这一点。例如，有童年性虐待和身体虐待史的女性具有夸大的应激反应：即使面对轻微的压力，例如在观众面前讲话和进行心算10分钟，她们血液中应激激素皮质醇的量也会异常升高。另一方面，那些获得大量正常身体爱抚和关爱的儿童，最终可能比那些获得较少关注和养育的儿童更具情绪韧性，成年后也更不易受到压力的影响——至少一些动物研究表明是这样。
1997年，麦吉尔大学的神经科学家迈克尔·J·米尼和他的同事比较了那些在出生后的头10天里母亲积极舔舐和梳理它们的幼鼠，与那些母亲很少舔舐和梳理它们的幼鼠的应激反应。米尼和他的同事发现，当高舔舐和梳理母亲的后代被限制在一个小塑料管中20分钟时，它们表现出的焦虑和压力比低舔舐和梳理母亲的幼鼠要少。在那些母亲低舔舐和低梳理的啮齿动物中，大鼠应激激素皮质酮的水平明显升高，并且持续升高的时间比那些母亲高舔舐和高梳理的动物要长。
但是，爱抚和养育，或缺乏爱抚和养育，是如何塑造幼鼠对压力的生理反应的呢？当人或动物感知到威胁时，大脑的认知和情感部分会提醒下丘脑，下丘脑是大脑底部一个杏仁大小的结构。然后，下丘脑通过另一个称为垂体腺的腺体向肾上腺发送化学信号，告诉它们释放皮质醇或（在大鼠中）皮质酮。然后，这种激素最终向视丘下部提供反馈，与那里的神经元上的专门分子受体结合，以抑制进一步的活动。这个反馈回路防止身体对压力产生过度强烈和持久的反应。然而，在焦虑的大鼠中，这个回路显然运作不佳，因此下丘脑保持活跃，并继续触发皮质酮释放以响应限制的压力。
米尼和他的同事想知道这些大鼠的问题是否可以追溯到下丘脑中的皮质酮受体。研究人员推断，如果一只大鼠的大脑缺乏它们，这种缺陷可能会在反馈系统中产生故障。因此，米尼与多伦多大学的研究生伊恩·韦弗和其他人一起，仔细研究了那些从母亲那里获得大量或极少舔舐和梳理的大鼠的皮质酮受体基因。
2004年，米尼的团队报告说，低舔舐和梳理母亲的幼鼠的皮质酮受体基因比那些受到更好照顾的幼鼠的相同基因携带更多的甲基。结果，那些获得较少养育的幼鼠仅缓慢地表达了这个基因，因此在下丘脑中产生的皮质酮受体较少。受体的缺乏削弱了皮质酮在应激事件后平静下丘脑的能力，夸大了应激反应，导致啮齿动物过度紧张和焦虑。另一方面，高舔舐和高梳理母亲的养育行为使幼鼠的皮质酮受体基因相对没有甲基，因此这些幼鼠在成年后能够更好地应对压力。
减轻抑郁
另一种表观遗传修饰可能在抑郁症的发展中起关键作用。虽然许多人将抑郁症概念化为化学失衡，但没有人知道这种疾病的确切机制。一些研究人员现在推测，抑郁症可能是由于生长因子蛋白（如脑源性神经营养因子（BDNF））的数量不足造成的，与其他生长因子一样，BDNF维持和滋养神经细胞。在2006年的一项研究中，研究人员发现抑郁症女性血液中BDNF的浓度异常低。更重要的是，用抗抑郁药治疗使这些女性血液中的BDNF量恢复正常。同样，其他实验表明，诸如抗抑郁药物、电休克疗法（ECT）和运动等治疗可以增加啮齿动物大脑中BDNF的浓度。
直到最近，还没有人知道BDNF耗竭的分子机制，但在本世纪初，德克萨斯大学西南医学中心（达拉斯）的精神病学家和神经科学家埃里克·J·内斯特勒和他的同事推测，令人痛苦的经历可能会改变编码BDNF的DNA。在2006年的一项研究中，内斯特勒和他的同事将“欺凌”小鼠与笼子里的小鼠配对，每天五分钟。面对欺凌者，较小的小鼠表现出焦虑和顺从：它们吱吱叫、畏缩并试图逃出笼子。
科学家们通过用金属丝网隔开两只小鼠来阻止遭遇，金属丝网仍然使较小的小鼠能够闻到欺凌者的气味，直到下一次遭遇。经过10天的这种治疗，小鼠表现出被打败的样子：像抑郁症患者一样，它们不会与其他小鼠互动，并且在新环境中表现出异常的焦虑，站着不动而不是探索它们。这些小鼠大脑中的BDNF水平也异常低。
为了找出欺凌是如何降低BDNF浓度的，研究人员检查了来自被欺凌和受到更好待遇的小鼠大脑海马细胞中的BDNF基因。他们发现，在被打败的小鼠中，BDNF基因附近的组蛋白上甲基密度高于正常小鼠，这表明威胁性的经历已经化学性地关闭了BDNF基因，沉默了蓝图并抑制了BDNF的产生。更重要的是，每天用抗抑郁药丙咪嗪治疗被打败的小鼠一个月，可以促进BDNF的产生（并减轻抑郁症），显然是通过向BDNF基因添加乙酰基来实现的。
其他抑郁症治疗方法可能对BDNF基因具有类似的影响。例如，在2004年的一项研究中，内斯特勒的团队发现，当应用于抑郁症啮齿动物时，ECT也增加了BDNF基因周围组蛋白的乙酰化。神经科学家推测，心理疗法可能具有相同的效果，但没有人知道，因为没有人开发出针对啮齿动物的有效谈话疗法。
分支扩展
表观遗传机制也可能是我们对酒精和非法药物等物质成瘾的根源。药物成瘾可能受到遗传因素的推动；也就是说，遗传易感个体比其他人更容易成瘾。但是，使用某种物质是使大脑转换为成瘾状态的必要条件，而表观遗传学可能在这一转变中发挥作用。
成瘾性药物通过劫持大脑的奖励中心（包括称为伏隔核的中脑结构）来发挥其隐蔽的影响。这个结构通常对普通的快乐做出反应，包括饮食和性行为，但可卡因等滥用药物会破坏大脑的奖励回路，使该药物成为一个人唯一的快乐来源[参见彼得·塞尔戈撰写的“对抗可卡因成瘾的新武器”；《大众科学·心理》，2008年四月/五月]。在细胞水平上，依赖可卡因的啮齿动物的伏隔核包含“更茂密”的神经元，与其他神经元连接的分支或树突棘比从未接触过可卡因的动物更多。药物滥用似乎刺激了这种分支，这可能会异常丰富大脑奖励回路中神经元之间的通信。
一种可能刺激细胞变化的蛋白质是细胞周期蛋白依赖性激酶-5（Cdk5），这是一种似乎参与调节两个神经元在称为突触的连接处交流效果的酶。2003年，内斯特勒和他的同事报告说，给大鼠注射一种抑制Cdk5活性的药物可以减少可卡因对神经元分支的影响：大鼠的伏隔核神经元发芽的分支更少，因此看起来不那么茂密。该研究的作者得出结论，“可卡因诱导的伏隔核树突棘增殖依赖于细胞周期蛋白依赖性激酶-5的活性。”
2004年，内斯特勒与德克萨斯大学西南医学中心的神经科学家阿文德·库马尔和其他人报告说，与饮用盐溶液的大鼠相比，长期接触可卡因的大鼠在Cdk5基因的组蛋白上乙酰基（其松散染色体结构并使基因更易于访问）的数量是后者的四倍多。因此，可卡因暴露似乎增强了Cdk5基因的表达，提高了Cdk5蛋白的产生，而Cdk5蛋白反过来刺激或促进了伏隔核中神经元连接的生长。因此，这种表观遗传变化可能有助于成瘾行为。
建立联系
与药物成瘾的明显环境因素形成对比的是，精神分裂症的幻觉、冷漠和扭曲思维等特征的原因仍然相对不明确。在细胞水平上，研究人员注意到已故精神分裂症患者大脑中的一种异常现象：他们某些认知和视觉脑区的神经元比精神健康的人的神经元更小、更薄，与其他神经元的连接也更少。虽然没有人确定是什么原因导致了这种解剖学上的奇特现象，但这可能部分是由于某些对调节或形成神经元连接至关重要的蛋白质的异常引起的。一种这样的蛋白质是 reelin，一种作用于神经元之间延伸的分子结构基质的酶。
研究人员发现，在已故精神分裂症患者大脑的各个区域，reelin 的浓度降低了约 50%。2005 年，两个科学团队同时报告了 reelin 缺陷的可能原因。在其中一项研究中，分子生物学家丹尼斯·R·格雷森和他在伊利诺伊大学芝加哥分校的同事比较了 15 名已故精神分裂症患者脑组织中的 reelin 基因与 15 名精神健康的人的脑组织中的相同基因。实验人员检测到，与正常大脑的组织相比，来自精神分裂症患者大脑后部区域的组织中，附着在 reelin 基因上的甲基数量更多，这表明精神分裂症可能源于抑制 reelin 基因表达的表观遗传变化。虽然加利福尼亚大学圣地亚哥分校的精神病学家明·祖昂和他的同事获得了类似的结果，但后来的另外两个科学家小组未能发现 reelin 基因甲基化与精神分裂症之间存在关联。
即使 reelin 基因甲基化是精神分裂症的原因之一，也没有人知道哪些环境因素可能会产生这种 DNA 的化学扰动。科学家同样不确定 reelin 产量减少如何可能导致精神分裂症。缺乏参与神经元迁移和神经元连接重塑的 reelin 可能会使神经元无法与其他神经元形成普通数量的连接——但这如何可能导致幻觉等症状尚不清楚。然而，越来越多的证据表明，精神分裂症患者大脑中 DNA 的过度甲基化不仅限于 reelin，而且还扩展到参与神经通讯和大脑发育的各种其他基因。因此，由不明环境事件刺激的 DNA 甲基化可能在精神分裂症的发展中起重要作用。
化学橡皮擦
研究人员希望，阐明经验与精神疾病之间的分子途径最终将为更好地治疗精神疾病铺平道路。早期的工作已经表明，至少在老鼠身上，对抗压力和焦虑可能部分是清除 DNA 的表观遗传标记的问题。
在他们 2004 年的论文中，韦弗、米尼和他们的同事给由低舔舐和低梳理母亲抚养长大的大鼠施用了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂——一种既能增加乙酰基数量又能稀释染色体上甲基数量的化合物。米尼的研究小组发现，这种治疗消除了大鼠童年不良经历的情感后遗症。当被困在管子里时，接受治疗的大鼠不再特别焦虑：它们的应激激素水平与由高舔舐和高梳理母亲抚养长大的大鼠的水平相当。
最终，科学家可能会在患有难治性精神疾病的人身上测试类似的治疗方法。医生也可能建议有患精神疾病风险的患者参与一些行为——例如，改变他们的饮食（这可以改变小鼠的基因表达，从而决定诸如皮毛颜色之类的特征）、接受心理治疗或服用药物——这些行为可以预防其 DNA 的有害表观遗传改变。例如，甲基化拮抗剂阻滞剂可能有助于降低强奸和创伤受害者创伤后应激障碍的频率或严重程度。它甚至可能能够限制战斗对士兵的心理影响。即使这些疗法仍然是未来主义的，但对精神疾病表观遗传学的最新见解已经引发了关于我们生活中的事件和经历如何改变我们思维的新概念。