在弗诺·文奇的《彩虹尽头》这部2006年设在近未来的科幻小说中，现代医学让才华横溢的华裔美国诗人罗伯特·顾从晚期阿尔茨海默病中恢复过来。治疗前，顾卧床不起，既不能说话也不能记住自己的孩子。治疗后，他的记忆恢复了，尽管他发展出了一套不同的才能。丹尼尔·凯斯1959年的短篇小说《献给阿尔吉侬的花束》也提出了一个相关的幻想，其中一种未来主义疗法将弱智人士查理变成了一个天才。
尽管是虚构的，但这两部作品都呼应了暗示某些化学疗法可以重振学习和记忆能力的研究，即使面对脑损伤或先天性精神缺陷也是如此。迄今为止在小鼠和海兔身上进行的研究表明，这种认知改善的关键在于表观遗传学，即研究不影响遗传密码的DNA变化。相反，这些化学变化会影响基因表达——也就是说，基因被用来制造蛋白质的活跃程度。事实证明，这种改变可以对长期记忆产生深远的影响。一种药物化合物，甚至是一种环境操作，作为一种基因表达的音量旋钮，有朝一日可能有助于治疗记忆障碍和促进学习。
毕竟，基因表达对于记忆形成至关重要。当一个人学习并且记忆形成时，神经元活动中的潮起潮落会引发新蛋白质的合成，这有助于巩固或建立神经细胞之间的连接。在这个过程中，基因首先被转录成RNA，然后RNA被翻译成蛋白质。
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基因表达受到严格调控。在细胞内的染色体中，DNA缠绕在称为组蛋白的蛋白质周围，组蛋白充当包装材料。在包装较松散的地方，底层基因可以被转录它们的蛋白质访问，而紧密包装的DNA则不能被转录[参见埃德蒙·S·希金斯的“精神疾病的新遗传学”]。DNA或组蛋白的某些化学变化可以松开或收紧这种染色体结构，从而实现或阻碍记忆基因的表达。
最近，生物学家发现，使用药物或提供更多智力刺激的环境来放松染色体的一部分可以改善认知受损动物的学习和记忆。如果这种效果可以扩展到人类，那么未来记忆障碍的疗法可能会通过以特定方式改变DNA包装来发挥作用。
拯救记忆
在过去的几年里，几个科学团队揭示，形成记忆需要称为组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 的酶。HAT将称为乙酰基的化学单元连接到组蛋白上，从而打开DNA并促进基因表达。这些酶抵消组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的活性，HDAC从组蛋白中去除乙酰基并浓缩DNA。
例如，2004 年的一项研究指出了 HAT 在小鼠记忆物体和位置能力中的重要性。位于加利福尼亚州拉霍亚斯克里普斯研究所的神经科学家马克·梅福德和他的同事们改造了小鼠，使其携带一种称为 CREB 结合蛋白的 HAT 异常基因。插入的基因产生不含所有 HAT 活性的 CREB 结合蛋白，消除了其将乙酰基粘附到重要记忆基因附近的组蛋白上的能力。（他们设计的缺陷使其仅在成年期出现，并且不影响发育。）
这些小鼠表现出明显的记忆缺陷——它们难以识别熟悉的物体并回忆起在水迷宫中到达隐藏平台的路径——这表明正常的记忆需要有能力将足够数量的乙酰基连接到组蛋白上。为了证明记忆障碍是由缺乏 HAT 活性引起的，研究人员表明，他们可以通过补偿分子缺陷来消除认知缺陷。基因改造小鼠在接受一种抑制 HDAC（去除乙酰基的酶）的化学物质后，在物体记忆测试中表现正常，因此增加了与组蛋白结合的乙酰基的数量。
但是，这种药物能否在其他情况下恢复记忆呢？某些临床现象表明，记忆丧失并非总是永久性的。当患者在接受电击疗法治疗抑郁症后从麻醉中醒来时，他们的记忆会分阶段恢复。起初他们什么都不记得；然后童年记忆浮现，并在几分钟内，记忆的通道将患者带到现在，表明记忆确实可以在看似消失后重新出现。
现在的动物实验表明，即使在严重的神经元损伤后，检索丢失的记忆也可能是可能的——并且表观遗传机制是这种恢复的核心。麻省理工学院和霍华德·休斯医学研究所的神经科学家李慧蔡和她的同事们对一组小鼠进行了基因改造，使其在科学家给它们服用抗生素多西环素时，会发展出类似阿尔茨海默病的痴呆症：抗生素在所需的时间将基因编程的痴呆症开关拨到“开启”位置。
当小鼠的认知仍然健康时，科学家们教会它们将电击与特定的房间联系起来，以便小鼠在房间里时会因恐惧而僵住。然而，当研究人员给一些小鼠服用多西环素时，这些啮齿动物遭受了脑损伤和记忆丧失，忘记了它们的恐惧，经常在房间里无法僵住。相比之下，没有服用抗生素的小鼠像以前一样僵住。
为了恢复脑损伤小鼠的记忆，研究人员每天给它们中的一些注射一种化学物质，这种化学物质会抑制去除乙酰基的 HDAC，这个过程会增强 HAT 并解开 DNA 与蛋白质包装的结合。2007 年，蔡的研究小组报告称，表观遗传治疗恢复了接受治疗的小鼠的恐惧记忆，而在注射惰性盐溶液的小鼠中，没有重新出现这种记忆。改变 DNA 的包装并重振基因表达，不知何故揭示了这种简单的恐惧记忆——研究人员推测，这可能是通过在健康神经元之间产生新的连接，而不是通过修复受损的神经元。
麻省理工学院的研究小组还提出了一种无需药物即可恢复被抹去的恐惧记忆的方法：改变啮齿动物的环境。丰富周围环境——给小鼠新的玩具玩耍和跑步轮，使它们能够锻炼——同样增加了组蛋白上乙酰基的数量，显然就像 HDAC 抑制剂一样，加速了记忆基因的表达。这一发现可能有助于解释为什么学者，他们可能生活在一个智力丰富的世界中，不太容易患阿尔茨海默病。对于人类来说，脑力劳动可能是一种环境丰富，通过放松染色体结构来减轻神经退行性过程的影响。
纠正认知
如果医学可以恢复脑退化后的记忆，那么它也能改善先天性精神缺陷吗？比如小说人物查理在《献给阿尔吉侬的花束》中表现出的那种？在 2004 年发表的一项研究中，当时在哥伦比亚大学内科和外科医生学院的生物学家安吉尔·巴尔科和他的同事们在患有类似于鲁宾斯坦-泰比综合征的遗传性疾病的小鼠身上测试了这一假设，该综合征在人类中会导致智力迟钝以及骨骼畸形，例如面部畸形和宽大的拇指。
这种综合征的根本原因是 CREB 结合蛋白基因的突变。一个人两个基因副本中的一个基因的缺陷会使其蛋白质失去功能；在这种情况下，细胞通常只产生正常蛋白质含量的一半。由此产生的 CREB 结合蛋白活性不足似乎阻碍了长期记忆形成所需的基因表达，以及它的其他影响。与梅福德的研究小组在其 HAT 缺陷成年小鼠身上看到的类似，巴尔科的研究小组证实，天生携带 CREB 结合蛋白缺陷基因（并表现出经典的鲁宾斯坦-泰比样特征）的小鼠长期记忆力差。在他们的实验中，突变啮齿动物难以回忆起曾在特定环境中或听到声音后受到电击。当它们暴露于与电击配对的环境或声音时，它们僵住的频率低于正常小鼠。
然而，如果 CREB 结合蛋白缺陷小鼠在接受电击训练前三个小时接受 HDAC 抑制剂，则不会出现这种认知问题，这表明即使这种解开包装的情况发生在成年期，也可以通过放松 DNA 的蛋白质包装来逆转这种缺陷。这些发现暗示，即使面对根深蒂固的发育缺陷，这种 DNA 包装的重塑也可能有助于改善认知，这可能是通过促进重要记忆基因的表达来实现的。在鲁宾斯坦-泰比综合征中，这种修复可以直接补偿由功能性 CREB 结合蛋白缺乏导致的低乙酰化率。
其他影响 DNA 包装的分子也参与记忆和学习。例如，海兔海兔包含一对称为聚 ADP-核糖 (PAR) 和 PAR 聚合酶 (PARP) 的化合物，PAR 聚合酶是将 PAR 连接到 DNA 蛋白质包装上的酶。这种酶通过将 PAR 分子堆叠在组蛋白以及参与 DNA 模板读取的各种蛋白质上来促进转录。
为了研究这种酶在记忆和学习中的作用，哥伦比亚大学已故神经生物学家詹姆斯·H·施瓦茨和他的同事们用海藻引诱海兔，这些生物喜欢海藻，但研究人员狡猾地将海藻包裹在棉网中，使海兔无法食用。海兔学会了海藻是不可食用的，并停止尝试获取它，从而引发了长期记忆的形成，这需要蛋白质合成。但是，当科学家在向一些海兔展示覆盖的海藻前不久用一种抑制 PARP 酶的化合物处理它们时，这些软体动物未能记住食物是无法获得的：第二天它们仍然试图吃它。因此，PARP 似乎是一种重要的记忆酶，这表明化学增强其作用可能是增强人类记忆的另一种途径，人类也携带这种蛋白质的一种变体。
这项工作以及啮齿动物研究揭示了表观遗传改变在塑造记忆以及未来逆转阿尔茨海默病和智力迟钝等各种认知障碍方面的巨大潜力。更好地理解修饰 DNA 包装的系统可能有一天会帮助我们将《彩虹尽头》和《献给阿尔吉侬的花束》等科幻故事变成现实。