研究人员对沙利度胺导致出生缺陷的谜团有了新的见解

尽管有导致胎儿畸形的历史,沙利度胺已被FDA批准用于某些疾病,因此关于这种药物(以前用作镇静剂,现在用于免疫调节治疗)如何起作用的线索值得欢迎

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半个世纪前,46个国家的数千名孕妇服用了一种治疗晨吐的药物,后来发现这种药物会导致发育中胎儿的严重畸形。在全球范围内,大约有10,000名受影响的儿童,被称为“沙利度胺宝宝”,出生时患有多种缺陷,包括特征性的上肢缩短(一种称为海豹肢症的疾病,希腊语意为“海豹肢”),之后该药物于1961年在市场上销售四年后被停用。

最近,沙利度胺又卷土重来。在20世纪90年代,美国食品和药物管理局批准其用于治疗多发性骨髓瘤(一种影响浆细胞的癌症)和麻风病的并发症。该药物具有强大的抗炎和抗血管生成(形成血管)作用,尽管其副作用令人不快,但它在治疗上仍具有吸引力。(显然,不建议可能怀孕的妇女使用。)据Adis R&D Insight(一个在线药物开发数据库)称,目前正在对沙利度胺进行30多种疾病的试验,包括关节炎、乳腺癌和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。但该药物如何起作用的细节仍不清楚。

发表在3月12日出版的《科学》杂志上的一项新研究确定了沙利度胺致畸性(导致胎儿畸形的潜力)的一个主要靶点——一种名为谷氨酰胺酶的蛋白质。东京工业大学的伊藤匠及其同事使用斑马鱼和小鸡胚胎表明,沙利度胺与谷氨酰胺酶结合,导致斑马鱼胸鳍畸形,小鸡前肢完全缺失。研究人员得出结论,沙利度胺通过抑制谷氨酰胺酶的功能发挥这些作用,因为基因诱导的谷氨酰胺酶过度产生阻止了畸形的发生。谷氨酰胺酶的正常功能尚不清楚,但编码它的基因突变与轻度智力迟钝有关。


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之前的研究表明,沙利度胺对炎症、血管形成和细胞应激的治疗作用可能部分是其致畸性的原因,这意味着消除其毒副作用也可能会降低其疗效。但关于沙利度胺的直接分子靶点鲜有报道。伊藤及其同事希望,将谷氨酰胺酶确定为沙利度胺致畸性的靶点,将有助于快速筛选类似、更安全的替代品。他们报告说:“由于沙利度胺现在用于治疗多发性骨髓瘤和麻风病,因此确定其直接靶点可能有助于合理设计更有效的沙利度胺衍生物,而不会产生致畸活性。”

一种安全的沙利度胺替代品将受到欢迎。尽管FDA已批准有限使用沙利度胺,但世界卫生组织(WHO)不推荐使用,理由是担心缺乏有效的监督和滥用药物。该组织网站称:“今天,每年仍有一些沙利度胺宝宝出生,这反映出监管不足和在缺乏充分监督的情况下广泛使用。”在前世卫组织全球麻风病规划小组负责人维杰库马尔·帕尼卡尔的一份相关报告中写道:“必须强调的是,沙利度胺的任何潜在益处都必须与已知的毒性以及随之而来的伦理和法律限制相权衡。”

 

 

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