本文是“镰状细胞病创新”专题报道的一部分，该报道由编辑独立制作，并获得了 Vertex Pharmaceuticals 的资助。
Kalpna Gupta 在一个会议中心的宴会厅里，一个孩子改变了她的职业生涯。据她回忆，大约在 2008 年，她来到俄亥俄州参加一个关于镰状细胞病的会议，因为她的实验室正在研究导致这种疾病的畸形红细胞。通常，此类会议由一场接一场的讲座组成，每场讲座都充满了关于分子机制和化学途径的幻灯片，中间穿插着患者倡导者和护理人员的发言。
这一次，一个 10 岁的男孩描述了他因疾病而经历的使人衰弱的疼痛。Gupta 深受他的话语感动，她想象着如果自己的女儿是受苦的人会是什么样子。她转向坐在她旁边的同事，问道：“谁在研究镰状细胞病的疼痛？”
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当时的答案几乎是没有人。Gupta 记得会议上只有一篇关于疼痛的报告，那是弗吉尼亚联邦大学的沃利·R·史密斯的海报。这项工作是该领域首次尝试评估与该疾病相关的不适程度。史密斯和他的团队发现，镰状细胞病的疼痛比研究人员或医生意识到的更频繁和更严重。除了该疾病特有的急性、剧烈发作外，他们还发现，近三分之一的研究参与者经历了慢性疼痛，有时甚至是每天都疼痛，通常在背部或关节。
对于该领域和 Gupta 来说，这都是一个分水岭式的成果，她回到了明尼苏达大学的实验室，启动了她自己的镰状细胞病疼痛研究项目。自那时以来的大约 16 年里，Gupta（现在在加州大学尔湾分校）与史密斯和其他研究人员一起，开始阐明急性和慢性疼痛所涉及的复杂过程。这项工作改变了科学家们理解和开发镰状细胞病治疗方法的方式。
新的药物靶向镰状细胞病的潜在机制[参见莎拉·里尔登的“镰状细胞病新疗法”]，有时可以减少急性发作的频率，但没有一种药物是专门用于缓解发作后的疼痛的。迫切需要更好地解决该疾病最突出的症状：疼痛，这种疼痛非常痛苦，会损害人们的事业、人际关系和生活。
I在美国，镰状细胞病通常通过新生儿筛查在出生后不久诊断出来。其他国家的筛查更不稳定，特别是在撒哈拉以南非洲地区，该疾病在那里最为常见[参见安布鲁瓦兹·翁坎姆的“投资镰状细胞病”]。华盛顿特区国家儿童医院的血液学家迪皮卡·达巴里说，早期症状，可能包括手脚疼痛肿胀，通常在患者六到九个月大时开始出现。随着孩子们长大，他们会遭受急性疼痛的袭击，这种疼痛会持续一周或更长时间。这些发作平均每年发生三次，占镰状细胞病相关住院就诊的 95%。这些事件被称为血管闭塞危象 (VOC) 或简称“危象”，可能与并发症的发生有关——例如肝脏和肾脏问题、中风、一种称为急性胸部综合征的肺炎样肺病和多器官衰竭——这些并发症可能导致死亡。
研究人员在试图缓解这些患者的痛苦方面一直受阻。1956 年，一位田纳西大学的医生写道：“剧烈的疼痛使患者呻吟、尖叫、哭泣、扭动和转身，并采取异常姿势，徒劳地试图获得缓解。”疼痛最常发生在下背部、关节、手臂、腿部和核心部位，患者几乎用所有可能的形容词来描述它：突然的、搏动性的、尖锐的，但也可能是持续的、像牙痛一样的啃咬式疼痛。在一个专门讨论该疾病的 Reddit 论坛中，人们将这种感觉比作从内部被反复刺伤，用布满针头的锤子敲打瘀伤，以及一把刀子被挖进身体然后四处移动。当被要求在 1 到 10 的范围内给他们的疼痛评分时，达巴里说，人们常常说他们无法给出一个数字，因为它太难以忍受了，但他们将其评为比分娩或术后疼痛更糟糕。Gupta 说，镰状细胞病的疼痛“被认为是人类已知的最糟糕的事情”。
从西方医学文献中首次描述该疾病到史密斯的研究之间，已经过去了近一个世纪，史密斯的研究驳斥了长期以来的假设，即患者只存在两种状态之一：无痛或遭受间歇性事件的痛苦。相反，这项研究——依赖于 232 名 16 岁及以上的人的六个月的每日日记记录——表明，29% 的研究对象在 95% 以上的时间里患有慢性疼痛，而只有 14% 的人很少经历疼痛。
此外，尽管报告的疼痛强度高于研究人员之前的想法，但史密斯和他的同事发现，人们通常只在急性发作时才去医院。总体而言，参与者在 56% 的研究日报告了疼痛，在 13% 的研究日报告了急性危象，但仅在 4% 的研究日寻求护理。数据非常清楚地表明：医生对该疾病的理解完全基于他们在诊所看到的情况，这导致他们大大低估了患者的痛苦。研究人员得出结论，治疗不足很常见，并指出“成人镰状细胞病的疼痛是常态，而不是例外”。
这些发现转变了人们对镰状细胞病的看法。现在，它被认为是一种慢性疾病，其中反复的急性疼痛事件会以类似于纤维肌痛、肠易激综合征和幻肢痛等其他疾病的方式改变神经系统。“我们因此完全重新概念化了镰状细胞病的疼痛，”史密斯说。“镰状细胞病是研究所有慢性疼痛的一个窗口。”
F几十年以来，专家们一直认为，由于镰状细胞病患者畸形的红细胞会卡在血管中，因此阻塞的血流是导致阻塞发生部位疼痛的原因。“过去我们认为这是一件非常简单的事情——比如，你发生了血管闭塞，这个人就会感到疼痛，”达巴里说。“血管闭塞得到解决，疼痛就会消失。”
然而，越来越多的证据表明，疼痛来源是多种多样的且复杂的，这导致一些专家推动对诸如“急性疼痛事件”或“急性疼痛发作”之类的发作进行新的描述，威斯康星医学院密尔沃基分校的儿科血液学家阿曼达·布兰道说。尽管许多人仍然称其为“危象”，但这种语言上的转变反映了疼痛是由多种原因造成的，而不仅仅是血管闭塞。
伤害感受系统（负责记录疼痛）是其中一个因素。它由镰状细胞病中的多种过程触发，包括各种细胞（镰状红细胞、白细胞、血小板和其他类型）的聚集，这些细胞粘附在血管内壁上。聚集的细胞会阻止血液流动，剥夺组织氧气并损害血管内壁，同时激活炎症相关细胞，如血小板、巨噬细胞和肥大细胞，以及细胞因子等分子。
“围绕镰状细胞病存在着一种巨大的怀疑气氛。”
—C·帕特里克·卡罗尔约翰·霍普金斯大学医学院成人镰状细胞中心
Gupta 在镰状细胞病小鼠模型中发现，急性发作会损伤皮肤中的周围神经和血管，从而改变脊髓中的信号传递，形成放大疼痛的恶性循环。这些小鼠表现出对寒冷、炎热甚至少量压力的过敏反应，模仿了患有该疾病的人的经历，他们可能会发现即使是一阵强风也难以忍受。
主要在小鼠身上进行的研究表明，炎症会随着每次急性发作而恶化，导致更严重的并发症。最终，这种循环会以某种方式改变脊髓和大脑，即使在没有持续的血管闭塞的情况下，也会继续放大来自最轻微触摸的疼痛。达巴里研究大脑激活模式以更好地理解这种敏化过程，她说，这种情况甚至可能发生在没有正在进行的血管闭塞时。约翰·霍普金斯大学医学院成人镰状细胞中心精神病学服务主任 C·帕特里克·卡罗尔表示，镰状细胞似乎以“可以放大、促进，甚至可能产生疼痛感知”的方式改变了神经系统。
F美国食品和药物管理局已批准四种疾病缓解药物用于镰状细胞病，其中一些药物在预防疼痛事件方面显示出适度的益处。但它们无法缓解疼痛发作后的疼痛。
到目前为止，用药物治疗急性疼痛的尝试大多都失败了。例如，在一项安慰剂对照的 l-谷氨酰胺随机试验中，l-谷氨酰胺可以减少粘附，试验组的患者经历了三次疼痛事件，而安慰剂组为四次。然而，试验组的急性发作的疼痛强度并没有降低。“我认为我们仍然需要做一些事情来减轻实际疼痛，”布兰道说。“我们需要针对疼痛来源。”
目前，人们通常在急性事件发生时启动家庭方案。达巴里说，它通常包括阿片类药物（如羟考酮）、热敷和布洛芬或其他非处方止痛药。如果这些方法失败，更密集的住院治疗可能包括静脉注射阿片类药物和液体、氯胺酮和局部麻醉等策略。然而，即使经过这些努力，患者出院后通常仍处于疼痛之中。
阿片类药物也引发了其他担忧。研究表明，它们可能会通过增加某些类型的炎症（包括通过激活称为肥大细胞的免疫细胞）使情况在生理上变得更糟。此外，镰状细胞病患者通常需要定期大剂量服用阿片类药物，这可能会使他们容易受到怀疑和指责他们寻求药物。卡罗尔说，特别是对于镰状细胞病，医护人员指责患者伪造或夸大他们的疼痛以获取药物。“围绕镰状细胞病存在着一种巨大的怀疑气氛，”他说。
问题根深蒂固。“人们每天在家默默承受的疼痛正在慢慢腐蚀他们整个社会心理环境，并导致耻辱感，因为没有人能看到它。所以他们被指责为装病，”史密斯说。
鉴于阿片类药物因引起成瘾和过量死亡而臭名昭著，达巴里指出，即使他们的孩子在痛苦地哭泣，家庭有时也会拒绝使用这些药物。Gupta 说，镰状细胞病患者是否更容易或更不容易成瘾仍然是一个尚未研究的问题。
目前，许多用于有针对性的有效缓解的药物正处于不同的研究阶段，包括一种名为 rivipansel 的药物。这种药物靶向一种名为 E-选择素的粘附分子，目的是防止白细胞粘附到血管上。在一项 3 期试验中，服用 rivipansel 的患者血液中 E-选择素水平降低了 61%。在急性发作开始后 26 小时内服用该药物的患者，住院时间更短，静脉注射阿片类药物的时间也缩短了一半，而在此窗口后服用该药物的患者则为 4 天，而不是 2 天。但由于大多数研究参与者没有那么早给药，研究小组得出结论，未来的试验必须更好地评估治疗时机。
另一种有竞争力的药物是伊马替尼，一种似乎可以减轻炎症的癌症药物。它可以抑制一种名为 P 物质的神经肽，P 物质会激活肥大细胞，引起炎症和疼痛。伊马替尼可减轻镰状细胞病小鼠模型中的 VOC 疼痛，并已显示出在人类中也具有相同潜力的潜力。研究表明，在门诊患者的治疗方案中添加伊马替尼可以减少 VOC 的数量和住院次数，并缩短住院时间。该药物还显着减少了止痛药的使用。
鉴于如此多的途径似乎会导致急性镰状细胞病疼痛，科学家们正在广泛撒网。“有很多药物正在研发中，”布兰道说。
C镰状细胞病患者的慢性疼痛通常在青春期或成年早期出现。它影响多达一半的成年患者，可能持续数月，成为日常生活的一部分，并以各种方式表现出来：关节僵硬、骨痛、神经痛等等。急性和慢性疼痛似乎涉及不同的途径；布兰道说，一个线索是，通过骨髓移植治愈镰状细胞病的人通常会继续经历日常不适。她补充说，现在要知道新批准的基因疗法是否会缓解慢性疼痛还为时过早，因为临床试验没有解决这个问题。
鉴于这些差异，研究人员正在研究解决慢性疼痛的潜在机制和患者对疼痛的感知的方法。在药物方面，Gupta 在小鼠身上的研究表明，大麻素可能通过减少炎症和中断关键途径来缓解慢性疼痛。其他使人衰弱的疼痛疾病的研究结果也提供了一些有希望的证据。例如，在多发性硬化症患者中，一种名为 Sativex 的口服大麻喷雾剂有助于缓解神经性疼痛和肌肉痉挛，这两种症状也是慢性镰状细胞病的常见症状。研究表明，大麻素可以协同作用，以增强阿片类药物的止痛效果。它们还可以减轻缺血再灌注损伤，即血液流动在阻塞后恢复时发生的损伤，这种情况可能发生在卒中期间或之后，但在镰状细胞病患者中也很常见。轶事表明，许多镰状细胞病患者报告说自己使用大麻素药物进行自我治疗并获得了缓解。Gupta 指出，需要专门针对镰状细胞病患者对这些化合物进行研究，但一直难以获得资金。
布兰道说，微生物组是另一个有趣的靶点。她正在完成一项由美国国立卫生研究院和国家心肺血液研究所资助的大型研究，评估患有和未患有镰状细胞病的人的肠道微生物差异。该项目还在评估急性事件期间微生物群落是否会发生变化，因为之前的研究表明，某些肠道微生物可以上调特定的免疫途径。布兰道正在研究改变微生物组以干扰这一过程是否可以减轻疼痛——这种方法在服用益生菌的镰状细胞病小鼠身上已经奏效。
史密斯说，另一种重要的方法是中断神经系统中的疼痛信号。他认为，特别重要的是关注儿童和青少年，在他们的大脑发展出“伤害感受性疼痛模式”（即在多年重复的急性发作后出现的疼痛敏感性）之前。这不一定需要新药。相反，史密斯怀疑，医生可以通过在更年轻时为患者提供更好的治疗来预防或至少减轻慢性疼痛。
其他加剧慢性疼痛的因素包括孤独、抑郁、营养不良和社交隔离，这些都是镰状细胞病患者的常见问题。特别是抑郁症影响了 20% 到 60% 的镰状细胞病患者，研究表明，使用抗抑郁药治疗可能会减少疼痛发作。陪伴和健康饮食可能会有所帮助，Gupta 的一项小鼠研究表明，这些改变也可能减少缓解疼痛所需的阿片类药物剂量。
卡罗尔说，治疗急性和慢性疼痛最终将需要解决医疗保健方面的差距。在一项针对 291 名镰状细胞病患者（其中大多数是黑人）的研究中，卡罗尔、约翰·霍普金斯大学医学院的卡尔顿·海伍德和他们的合作者发现，医疗保健提供者的歧视导致慢性疼痛的报告增加和疼痛严重程度更高。该研究于 2014 年发表，但研究继续揭示出高比例的耻辱感、种族偏见和歧视影响着这个患者群体，所有这些都会加剧疼痛。海伍德于 2021 年死于镰状细胞病引起的并发症。
T达巴里说，最佳治疗方法因人而异，她提倡“全人方法”。在她的诊所，她的目标是帮助儿童和家庭学习如何应对疾病和管理疼痛。根据个人的情况，他们可能会从药物组合中受益；生活方式的改变可能包括正念练习、按摩、体育锻炼或伸展运动；以及心理干预，如认知行为疗法，以解决焦虑和灾难化思维，这些都会使疼痛恶化。
在今年发表的一项试验中，与非参与者相比，完成了为期 12 周的基于应用程序的项目（该项目教会镰状细胞病青少年放松、目标设定和建立社交社区的技巧）的青少年报告说，六个月后疼痛天数更少，疼痛强度也更低。
回到 2008 年，当史密斯意识到他应该询问人们的不适时，他开启了镰状细胞病疼痛研究的新时代。“我们发现了疼痛冰山中被淹没的部分，那就是家里的疼痛，”他说。“我们只看到了冰山一角。”
Gupta 在听到一个男孩谈论他的痛苦并了解到史密斯的研究十六年后说，研究人员正在推动该领域向前发展，但疼痛在许多方面仍然是神秘的。专家们希望，他们的科学最终将减轻痛苦。