本文是“镰状细胞疾病创新”专题报道的一部分，该报道由编辑独立制作，并获得了 Vertex Pharmaceuticals 的资助。
S镰状细胞疾病在一百多年前首次在科学文献中被描述，影响了超过七百万人。囊性纤维化大约在85年前首次被描述，影响人数少于17.5万人。镰状细胞疾病是由单一突变引起的，而囊性纤维化可能由近2000种不同的突变引起，这使得囊性纤维化在诊断和研究上都更加复杂。然而，囊性纤维化却受到了更多的关注、资助和研究。
受镰状细胞疾病影响的人往往不太富裕，居住在资源较少的地方，并且大多是深色皮肤。尽管该疾病影响广泛，但在政策优先事项、医学研究投资、倡导和临床护理资金方面却鲜少受到关注。相对于囊性纤维化等主要影响富裕国家浅色皮肤人群的疾病而言，这种有限的投资可能是过去几个世纪社会和科学领域中记录在案的种族主义的后果。
2021年，镰状细胞疾病是葡萄牙、牙买加、利比亚、阿曼和圣马力诺五岁以下儿童的三大死因之一。研究人员估计，非洲50%至90%的患病儿童在五岁之前死亡。2021年，全球有超过50万新生儿患有镰状细胞疾病，其中超过77%出生在撒哈拉以南非洲地区。根据这些统计数据，多达45万名儿童将会死亡。如果能有更好的检测、治疗和其他资源，他们中的大多数死亡本可以避免。
我出生在喀麦隆，成长过程中亲眼目睹了镰状细胞疾病给同学、同事和家人朋友带来的痛苦、挑战、社会污名、残疾和早逝。这种经历，加上受影响人群缺乏医疗保健和药物，使我在早期医学教育中选择了遗传医学，并且我对研究这种疾病产生了强烈的 commitment，因为我认为这是满足数百万人的最大需求并产生最大影响（尤其是在非洲）的一种方式。
我分别于2007年和2010年在喀麦隆和南非引入了基于遗传学的产前诊断理念，用于早期检测镰状细胞疾病。在过去的15年中，我发表了大量关于与非洲疾病并发症和更长生存期相关的遗传变异的论文。2017年，我在南非开普敦大学建立了非洲镰状细胞数据协调中心，并继续担任主任。该项目由美国国立卫生研究院资助，旨在建立重要的基础设施，以支持非洲镰状细胞联盟在非洲的研究活动。一项协调良好、多中心、前瞻性的非洲镰状细胞疾病纵向队列研究将提高我们对该疾病的病理生理学、结局和决定因素的理解。
镰状细胞疾病作为科学和医学的模型疾病，具有巨大的潜力。但要充分释放其潜力及其治疗方法，需要高收入、中等收入和低收入国家共同努力。我相信，有三个主要领域的投资可以加速公平地开发护理和疗法。
O一个关键领域是新生儿筛查和综合护理。在高收入国家，新诊断出的婴儿的治疗包括青霉素以预防肺炎球菌感染和败血症（五岁以下镰状细胞疾病儿童的主要死因）、羟基脲以增加胎儿血红蛋白并减少炎症和血管闭塞事件，以及输血以治疗贫血和预防中风。这些干预措施已将镰状细胞疾病的儿童死亡率降低到几乎为零（在这些干预措施可用的国家）。
然而，在非洲，新生儿筛查尚未成为标准做法。尽管镰状细胞疾病患者人数不断增加，但非洲大陆只有十几个国家进行了试点。2013年《PLoS Medicine》杂志上的一项研究预测，到2050年，全球受影响新生儿的数量将增加约10万。这个数字在2021年就被超过了，比预期提前了近30年，其中绝大多数婴儿出生在撒哈拉以南非洲地区。
对镰状细胞疾病的投资值得国际机构的关键支持。在非洲国家实施普遍新生儿筛查和综合护理的努力，理想情况下应主要由这些国家的政府主导。但涉及的金额可能令人望而生畏：一些研究估计，管理一名镰状细胞疾病患者直至50岁可能花费高达800万美元。美国食品和药物管理局已批准四种镰状细胞疾病药物，但这些药物尚未广泛普及，尤其是在非洲。
我们必须建立可持续的全球资助计划，以改善镰状细胞疾病患者的护理和寿命。这种投资也将使没有大量镰状细胞疾病患者的国家受益，因为该疾病可用于研究环境因素如何改变一种广泛传播的单基因突变疾病，以及其他突变如何影响中风、心脏问题和肾脏疾病等并发症。这项研究可能会揭示新的治疗靶点，不仅适用于镰状细胞疾病患者，也适用于普通人群。
世界卫生组织于2006年将镰状细胞疾病认定为主要的公共卫生问题，美国国会于2018年正式将9月定为镰状细胞疾病宣传月。尽管这种认可不提供资金，但它可以提高政府和国际组织的意识，从而促使制定更多的政策和投资于预防、护理和研究。例如，在加利福尼亚州，2024-2025年预算为该州的 加州镰状细胞护理网络倡议 提供了500万美元的资金。这笔资金专门用于为患有镰状细胞疾病的成人提供综合护理，包括疼痛管理和行为健康服务，这是由联邦政府资助的、包括 13个州 的更大规模的合作计划的一部分。
此外，来自美国国立卫生研究院的大量资金帮助非洲镰状细胞联盟建立了非洲镰状细胞数据协调中心，该中心汇编了世界上最大的非洲镰状细胞患者登记册。该联盟还在七个非洲国家（坦桑尼亚、尼日利亚、马里、乌干达、津巴布韦、赞比亚和加纳）开展新生儿筛查试点项目。非洲大陆其他47个国家迫切需要此类倡议。
A镰状细胞研究的另一个重要目标应该是更好地了解非洲基因组。在镰状细胞疾病患者中，血液中一种名为血红蛋白的蛋白质异常，导致红细胞变形。在出生前，患有该疾病的胎儿拥有健康的红细胞，因为胎儿血红蛋白 (HbF) 在那时占主导地位，并且不受镰状细胞突变的影响。出生后，成人血红蛋白逐渐取代HbF，并且通常在四个月内几乎构成所有循环血红蛋白。然而，有些人具有 HbF 调节基因（如BCL11A）的变异，这使得他们能够在成年后继续以更高的水平产生这种蛋白质。具有这些变异的镰状细胞疾病患者（其 HbF 水平可能高于 8%）的疾病并发症较少，并且预期寿命更长，因为他们有足够的 HbF 来阻止其突变血红蛋白使过多的血细胞镰状化。
已知在出生后保持较高 HbF 水平的主要基因突变位于BCL11A内，但该突变仅占遗传变异的一小部分。研究人员估计，在非洲人群中，多达 90% 的此类基因改变是未知的。在所有全基因组关联研究中，只有约 2.5% 是针对非洲血统的人进行的。通过将非洲血统的高度遗传多样性人群纳入基因组研究，我们可以发现 HbF 促进变异，并为增强蛋白质产生的药物提供新的靶点。
T第三个关键投资领域是研究该疾病心血管并发症的基因组学。在过去的四十年中，美国镰状细胞疾病的儿童死亡率显著下降，但成人死亡率并未出现类似的改善。这主要是因为长期患有该疾病的人会出现急性和慢性心血管并发症——包括中风、心力衰竭、肺动脉高压和肾脏疾病。遗传变异会增加与这些并发症相关的风险，但它们也是治疗靶点，因此我们越了解它们，就越能有效地预防和可能治愈它们引起的问题。
仅举一个例子，在非洲血统的人群中，APOL1基因进化出了常见的变异，这些变异赋予了对锥虫感染的抵抗力，锥虫感染会导致“昏睡病”。但这些变异也经常与这些人群（包括镰状细胞疾病患者）的肾脏疾病有关。最近的研究已经确定了反义寡核苷酸药物，该药物可以抑制APOL1产生的蛋白质，并且其中一些药物目前正处于临床前或临床试验阶段。全球医学已经从镰状细胞研究中受益。
为了开发有效的干预措施并延长镰状细胞疾病患者的寿命，并为了增进我们对镰状细胞疾病患者和普通人群的心血管并发症的理解，我们必须投资于非洲和美国等富裕国家的多中心、纵向、前瞻性研究。
G鉴于迄今为止镰状细胞疾病受到的极端忽视，受影响人数之多，以及通过研究该疾病我们可以学到的一切，我们迫切需要一项全球倡议来推进镰状细胞疾病患者（尤其是在低收入地区）的研究和临床试验。我们在开发和部署新冠疫苗方面的近期成功使我相信，这样的努力是可行的。它必须汇集包括国际机构、产业界、国家政府、患者支持团体等在内的各个利益攸关方。现在投资于镰状细胞研究和患者护理将为理解所有其他遗传疾病创建第一个模型，并可能为开发其他疾病的治疗方法提供蓝图。现在是全球研究扩大镰状细胞疾病项目的时候了，这样我们就可以改善数百万受此病和其他疾病影响的人的生活。