对参与人体新陈代谢的数千种小分子的初步探索可能揭示了治疗神经损伤引起的疼痛的潜在途径。
神经性疼痛是一种广泛且令人痛苦的疾病，并且出了名的难以治疗。因此，位于加利福尼亚州拉霍亚市斯克里普斯研究所的化学家和分子生物学家 Gary Siuzdak 和他的团队决定采取一种非常规的途径来寻找疗法。他们的研究结果今天发表在《自然化学生物学》杂志上。
他们选择了爪子经过手术损伤、因此患有神经性疼痛的大鼠，并没有分析动物体内基因表达和蛋白质的变化，而是专注于代谢物——呼吸作用以及分子合成和分解等身体过程的生化中间产物和最终产物。研究身体代谢物组成的科学被称为代谢组学。研究人员使用质谱法（可以同时检测多种不同的化学物质），能够鉴定出这些动物在手术后 21 天存在的代谢物。
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意外发现
该团队分析了受伤大鼠的血浆样本、受伤爪子附近的组织以及脊髓不同区域的组织，并将存在的代谢物与健康大鼠同一部位的代谢物进行了比较。两个案例之间一个特定区域存在显著差异：脊髓背角。
“这让我感到惊讶，” Siuzdak 说，他原本预计在损伤部位附近的代谢物组成中会看到最大的差异。
然后，研究人员更仔细地观察了代谢物，并认识到变化最大的那些代谢物与合成和分解磷脂鞘磷脂（细胞膜的组成部分）及其神经酰胺前体的代谢途径有关。
“这对我们来说是一个巨大的警示，表明这是我们应该关注的东西，”团队成员、密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院的化学家 Gary Patti 说。
研究人员随后使用脊髓细胞培养物，试图找出哪些改变的代谢物可能导致疼痛。一种分子，即以前未鉴定的代谢物 N,N-二甲基鞘氨醇 (DMS)，因其在细胞中引发的疼痛信号量而脱颖而出。
非靶向筛选
为了通过实验测试该分子是否与神经性疼痛有关，该团队随后将少量 DMS 注射到健康大鼠体内，果然，这些大鼠表现出疼痛迹象。
该团队希望 DMS 可能被证明在疼痛的生物化学中很重要，并可能为药物制造商提供一个靶点。但伦敦帝国学院的神经性疼痛专家 Andrew Rice 表示，在过去的 30 年里，他已经看到许多靶点被确定，但几乎没有一个作为有效的止痛药物进入临床应用。
Rice 赞扬了对神经性疼痛的关注，但他担心目前用于疼痛的动物模型是有限的：它仅对应于创伤引起的疼痛，而不对应于神经性疼痛的许多其他来源，包括糖尿病、HIV 感染和中风。“我想看看这是否不仅仅是一个外周神经损伤模型，”他说。
Siuzdak 说，他的非靶向筛选技术可能在识别许多其他疾病的药物靶点方面证明是有用的。更传统的代谢组学使用方法是靶向搜索，首先识别感兴趣的分子，然后再查看它可能存在于何处。“[我们的方法] 比靶向分析更具挑战性，”他说。“你必须对任何可能受影响的途径持开放态度。”
当 Patti 和 Siuzdak 开始从事这个项目时，他们的技术非常耗时，但随着方法的改进和他们的代谢物数据库的增长，他们确信他们可以在许多其他情况下使用非靶向代谢物筛选。他们说，这项技术的潜力在于找到以前从未被考虑过的事物——就像那种未知的代谢物 DMS 一样。
本文经《自然》杂志许可转载。该文章于 2012 年 1 月 22 日首次发表。