海伦的左脚在撞击时从离合器上滑落，脚踝扭在了汽车地板上。她回忆说，当时感觉像是轻微扭伤，但疼痛从未消退。相反，疼痛加剧了。最终，最轻微的触碰，甚至是床单的轻柔拂过，都会在她腿上引发电击般的灼痛。“我当时非常痛苦，说不出话，但内心却在尖叫，”这位年轻的英国女性在描述这种神秘疾病的在线日记中写道，这种疾病将在接下来的三年里折磨她。
像海伦这样的人所遭受的慢性疼痛与急性疼痛的警告性冲击不同。急性疼痛是身体最令人震惊、最强烈的感觉，其目的是阻止我们进一步伤害自己。这种类型的疼痛也称为病理性疼痛，因为外部原因（例如组织损伤）会产生信号，这些信号通过神经系统传递到大脑，在那里它们被感知为疼痛。但是，想象一下，即使伤口愈合后，真正受伤带来的痛苦也从未停止，或者日常感觉变得难以忍受：“我无法淋浴……水感觉像匕首，”海伦回忆道。“汽车的震动、有人走过地板、人们说话、轻柔的微风……都会引发无法控制的疼痛。常见的止痛药……甚至吗啡都无效。这就像我的大脑在和我开玩笑。”
不幸的是，海伦是对的。她的慢性疼痛源于身体疼痛回路的故障，导致它们持续触发误报，这种误报被称为神经性疼痛，因为它源于神经本身的错乱。当错误的信号到达大脑时，它们造成的痛苦与任何危及生命的疼痛一样真实，但它永远不会消失，医生常常对此束手无策。
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最近的研究终于阐明了为什么传统止痛药通常无法缓解神经性疼痛：这些药物仅针对神经元，而疼痛的根本来源可能是大脑和脊髓中称为神经胶质细胞的非神经元细胞的功能障碍。对这些细胞（其工作是滋养神经元活动）如何变得不平衡并扰乱神经元功能的新见解，正在激发治疗慢性疼痛的新思路。这项工作还为当前某些人的疼痛治疗带来了一个令人惊讶的推论：麻醉剂成瘾。
疼痛回路和中断器
要理解是什么原因导致疼痛在损伤愈合后仍然持续存在，需要了解疼痛的根本原因。尽管疼痛感最终在大脑中被感知，但产生疼痛感的神经细胞并非位于那里；相反，它们排列在脊髓中，收集来自全身的感觉信息。背根神经节 (DRG) 神经元代表三部分疼痛感知回路的第一阶段，它们的细胞体像葡萄串一样塞在脊椎骨之间的缝隙中，类似于从尾骨到颅骨的双排扣外套上的纽扣。每个 DRG 神经元，就像一个伸出双臂的人一样，伸出一根细长的触角，称为轴突或纤维，向外探测身体远处的一个微小区域，同时将其另一根轴突伸入脊髓，接触一个神经元，该神经元将通过疼痛回路的第二阶段（脊髓神经元链）传递冲动。这些脊髓疼痛传递细胞将来自 DRG 神经元的信息传递到最后阶段，即脑干，最终传递到大脑皮层。源自身体左侧的疼痛信号在脊髓内交叉，传递到右脑，而来自右侧的信号则发送到左脑。
在三阶段疼痛回路中的任何一点中断信息流都可以减轻急性疼痛。局部麻醉剂，例如牙医用来无痛拔牙的奴佛卡因，会麻醉注射部位周围的轴突末梢，阻止细胞发出电脉冲。“脊髓阻滞”通常用于消除分娩时的疼痛，它会在回路的第二阶段阻止疼痛冲动，因为成束的 DRG 细胞轴突进入脊髓与脊髓神经元会合。这种阻滞使母亲完全清醒，可以体验和协助无痛分娩。吗啡注射在同一位置起作用，减少脊髓神经元对疼痛信号的传递，同时保持对非疼痛感觉的意识。相比之下，大型手术中使用的全身麻醉剂会扰乱大脑皮层的信息处理，使患者完全无法感知来自大脑外部神经通路的任何感觉输入。
我们身体的天然止痛药在疼痛回路的这三个环节也起作用。在战斗中肾上腺素激增的士兵可能会遭受重伤，但却意识不到伤口，因为大脑皮层在处理高度情绪化和危及生命的情况时会忽略疼痛信号。在自然分娩中，女性的身体会释放称为内啡肽的小蛋白质，这些蛋白质会抑制疼痛信号进入脊髓的传递。
激素、情绪状态和许多其他因素也可以通过调节沿疼痛通路的信息传递来显着改变人对疼痛的感知。此外，许多生物过程和物质会改变分子通过单个神经细胞离子通道的流速，所有这些都有助于调节神经本身的敏感性。当发生损伤时，这些因素可以放松对神经元放电的控制，从而促进神经元传递疼痛信号的工作。
然而，这种不受抑制的状态可能会持续过长，导致 DRG 细胞过度敏感，并导致它们在没有外部刺激的情况下发出疼痛信息。这种情况是神经性疼痛的主要原因。神经敏感性增加也可能导致异常的刺痛、灼痛、搔痒和麻木感（感觉异常），或者，正如海伦经历的匕首淋浴一样，可以将轻触或温度感觉放大到疼痛的程度（异痛症）。
长期以来，人们一直致力于了解疼痛回路中的神经元在损伤后如何变得过度敏感，这不足为奇，这项工作已经产生了一些线索，但并非全貌。例如，我自己的研究和许多同事的研究表明，发送疼痛信号的脉冲放电行为本身会改变疼痛神经元内部基因的活性。一些受神经元放电调节的基因编码离子通道和其他物质，这些物质会增强细胞的敏感性。因此，当组织受伤时，DRG 细胞的强烈激活可能会导致这些神经元发生致敏性变化，这可能会在稍后导致神经性疼痛。然而，我们的研究和其他实验室的工作也表明，神经元并非唯一对疼痛性损伤做出反应并释放促进神经敏感性物质的细胞。
神经胶质细胞在脊髓和大脑中的数量远远超过神经元。它们不像神经元那样发出电脉冲，但它们具有一些有趣且重要的特性，会影响神经元放电。神经胶质细胞维持神经元周围的化学环境：除了提供维持神经细胞的能量外，它们还会吸收神经元在向邻近神经元发出脉冲时释放的神经递质。有时，神经胶质细胞甚至会释放神经递质，以增强或调节神经元信号的传递。当神经元受伤时，神经胶质细胞会释放促进神经元存活和愈合的生长因子，并释放物质以呼叫免疫系统中的细胞来对抗感染并启动愈合。然而，最近的研究表明，神经胶质细胞的这些活动（滋养神经元并促进其活动）也可能延长神经致敏状态。
神经胶质细胞成为嫌疑对象
一个多世纪以来，科学家们一直知道神经胶质细胞会对损伤做出反应。1894 年，德国科学家弗朗茨·尼西尔注意到，在神经受损后，脊髓或大脑中神经纤维连接处的神经胶质细胞会发生显着变化。小胶质细胞变得更加丰富，而一种更大的类型，由于其星形的细胞体而被称为星形胶质细胞，变得更加粗壮，被强化其细胞骨架的粗纤维束所充实。
这些神经胶质细胞反应通常被理解为促进神经损伤后的修复，但它们是如何做到这一点的尚不清楚。此外，如果损伤（例如脚踝扭伤）发生在远离脊髓疼痛回路的地方，那么脊髓中的星形胶质细胞必然不是对直接损伤做出反应，而是对 DRG 和脊髓神经元之间中继点的信号变化做出反应。这一观察结果暗示星形胶质细胞和小胶质细胞正在监测疼痛神经元的生理特性。
在过去的二十年中，研究表明神经胶质细胞具有许多检测神经元电活动的机制，包括用于感知神经元发出电脉冲时释放的钾和其他离子的通道，以及用于感知神经元用于跨突触通信的相同神经递质的表面受体。谷氨酸、ATP 和一氧化氮是神经元释放的由神经胶质细胞检测到的重要神经递质，但还存在许多其他神经递质。这种传感器阵列使神经胶质细胞能够监测全身和大脑神经元回路中的电活动，并对不断变化的生理条件做出反应[参见 R. Douglas Fields 的“大脑的另一半”；《大众科学》，2004 年 4 月]。
一旦科学家认识到神经胶质细胞对神经元活动的广泛反应，注意力就回到了支持细胞在疼痛中继点的可疑行为上。如果神经胶质细胞正在监测神经疼痛传递，它们是否也在影响它们？在尼西尔观察到神经胶质细胞对神经损伤做出反应整整 100 年后，一个简单的实验首次检验了神经胶质细胞可能参与慢性疼痛发展的假设。1994 年，斯蒂芬·T·梅勒和他在爱荷华大学的同事给大鼠注射了一种选择性杀死星形胶质细胞的毒素，然后评估了动物对疼痛刺激的敏感性是否降低。结果并没有降低，表明星形胶质细胞在急性疼痛的传递中没有明显作用。
接下来，科学家们用一种神经纤维刺激物处理大鼠，这种刺激物导致动物逐渐发展成慢性疼痛，就像海伦在车祸刺激她脚踝神经后很久所经历的那样。注射了星形胶质细胞毒素的动物慢性疼痛明显减轻，这表明星形胶质细胞在某种程度上是神经损伤后慢性疼痛发作的原因。随后的研究揭示了原因。
神经胶质细胞释放多种类型的分子，这些分子可以增加 DRG 和脊髓神经元的敏感性，从而将疼痛信号传递到大脑，包括生长因子和神经元自身产生的一些相同的神经递质。科学家们已经意识到，神经胶质细胞将快速的神经元放电及其引起的神经元变化解释为神经元处于窘迫状态的迹象。作为回应，神经胶质细胞释放致敏分子，通过促进神经元信号传导来缓解神经元的压力，并开始它们的愈合。
神经胶质细胞响应神经元损伤或窘迫而产生的另一类重要分子是细胞因子，它是“细胞动力学”的缩写，意思是细胞运动。细胞因子充当强大的化学信标，免疫系统中的细胞跟随它到达损伤部位。考虑一下免疫系统中的细胞在找到嵌入您指尖的微小碎片时面临的巨大大海捞针问题。从被碎片损坏的细胞中释放出的有效细胞因子会吸引血液和淋巴中的免疫系统细胞冲到指尖以对抗感染并启动修复。它们还会引起组织和局部血管的变化，从而减轻免疫细胞的工作并促进愈合，但会导致发红和肿胀。细胞因子信号传导的集体效应称为炎症。
碎片证明了细胞因子在将免疫细胞靶向伤口方面是多么有效，但更令人印象深刻的是，微小的碎片会多么疼痛——疼痛与遭受的微小组织损伤不成比例。很快，即使是碎片周围的区域也会变得肿胀和疼痛敏感，尽管这些邻近的皮肤细胞没有受到伤害。损伤周围的疼痛是由炎症细胞因子的另一种作用引起的：它们大大增强了疼痛纤维的敏感性。使损伤附近的疼痛传感器超敏是身体让我们远离该部位以便它可以愈合的方式。
作为一项规则，神经元不是神经系统中细胞因子的来源——神经胶质细胞才是。正如细胞因子可以使指尖碎片周围的神经末梢过度敏感一样，脊髓中神经胶质细胞响应强烈的疼痛信号释放的细胞因子也会扩散到周围的神经纤维，并使它们也过度敏感。可能会开始一个过度敏感的神经元疯狂放电的循环，这会使神经胶质细胞进入反应状态，在这种状态下，它们会倾泻出更多的致敏因子和细胞因子，试图缓解神经元的窘迫，但最终却延长了它。当这种情况发生时，疼痛可能起源于脊髓内未直接受伤的神经纤维。
神经胶质细胞对损伤的最初反应对愈合有益，但如果反应过于强烈或持续时间过长，就会导致无法阻止的慢性疼痛。几个研究小组记录了可能导致神经胶质细胞延长释放致敏因子和炎症信号的反馈回路，这些信号会导致神经性疼痛，许多人正在尝试逆转这些过程的方法。这项工作甚至还导致了一些方法，可以使用于治疗急性疼痛的麻醉剂更有效。
从源头阻止疼痛
过去，所有慢性疼痛的治疗都旨在抑制神经元的活动，但如果神经胶质细胞继续煽动神经细胞，疼痛就无法减轻。对神经胶质细胞如何陷入其恶性神经致敏周期的深入了解，正在导致针对功能失调的神经胶质细胞的新方法，以期阻止神经性疼痛的根本来源。因此，通过调节神经胶质细胞治疗神经性疼痛的实验性努力正集中在使神经胶质细胞本身平静下来，阻止炎症触发分子和信号，并传递抗炎信号。
例如，在动物实验中，乔伊斯·A·德莱奥和她在达特茅斯医学院的同事表明，一种名为普罗潘托啡林的化学物质可以抑制星形胶质细胞的激活，从而抑制慢性疼痛。抗生素米诺环素可阻止神经元和神经胶质细胞产生炎症细胞因子和一氧化氮，并减少小胶质细胞向损伤部位的迁移，这表明该药物可以预防神经胶质细胞过度激活。
一种相关的方法侧重于 Toll 样受体 (TLR)，即神经胶质细胞表面的蛋白质，它可以识别细胞处于窘迫状态的某些指标，并促使神经胶质细胞开始释放细胞因子。科罗拉多大学博尔德分校的琳达·R·沃特金斯和她的同事在动物实验中表明，使用一种实验性化合物来阻断脊髓神经胶质细胞上的一种特定 TLR 亚型 TLR-4，可以逆转源于坐骨神经损伤的神经性疼痛。有趣的是，纳洛酮（一种用于减轻阿片类药物成瘾治疗效果的药物）也阻断神经胶质细胞对 TLR-4 激活的反应。沃特金斯在大鼠实验中证明，纳洛酮可以逆转完全发展的神经性疼痛。
另一种现有的药物，实际上是一种古老的止痛物质，可以在许多其他药物失效时起作用，是大麻，它在某些州已被合法用于医疗用途。大麻植物中的物质模拟大脑中称为大麻素的天然化合物，这些化合物激活神经元上的某些受体并调节神经信号传递。
然而，大脑和神经系统中存在两种类型的大麻素受体：CB1 和 CB2。它们具有不同的功能。激活 CB2 受体可以缓解疼痛，而激活 CB1 受体会引起大麻的精神活性作用。值得注意的是，缓解疼痛的 CB2 受体不会出现在疼痛神经元上；它存在于神经胶质细胞上。当大麻素与小胶质细胞 CB2 受体结合时，细胞会减少其炎症信号传导。最近的研究发现，随着慢性疼痛的发展，小胶质细胞上 CB2 受体的数量增加，这表明细胞正在勇敢地尝试捕获附近更多的大麻素以提供镇痛缓解。现在，制药公司正在大力研发可以通过作用于神经胶质细胞 CB2 受体来控制疼痛而不会使人兴奋的药物。
使用现有的抗炎药（如阿纳白滞素 (Kineret) 和依那西普 (Enbrel)）阻断炎症细胞因子也降低了动物模型中的神经性疼痛。除了阻止炎症信号外，几个研究小组还证明，添加抗炎细胞因子（如白细胞介素-10 和 IL-2）可以减轻动物的神经性疼痛。两种现有药物，戊昔托啡林和 AV411，都通过刺激细胞产生 IL-10 来抑制炎症。此外，不同的研究小组通过将产生 IL-10 和 IL-2 的基因传递到动物的肌肉或脊柱中，将神经性疼痛逆转长达四周。
其中一些药物已进入人体疼痛试验，包括 AV411，该药物已在日本用作中风的抗炎治疗药物。在澳大利亚进行的一项试验表明，疼痛患者在使用该药物的同时自愿减少了吗啡剂量，这表明 AV411 有助于缓解他们的疼痛。但 AV411 的作用机制可能超出了镇静炎症引起的疼痛，这突出了神经胶质细胞和疼痛故事中一个令人惊讶的转折。
恢复平衡
吗啡是已知最有效的止痛药之一，但医生对它的魔鬼特性持谨慎态度，以至于许多医生甚至会对晚期癌症患者治疗不足。与海洛因、鸦片和现代麻醉药（如奥施康定）一样，吗啡通过削弱脊髓神经元之间的通讯来减轻疼痛，从而减少疼痛信号的传递。
不幸的是，吗啡和其他麻醉药的止痛能力会随着重复使用而迅速减弱，这种特性称为耐受性。需要更强和更频繁的剂量才能达到相同的效果。慢性疼痛患者可能会成瘾，使他们的痛苦与使人衰弱的药物依赖性相叠加。医生担心他们会被怀疑是在贩毒而不是开药如此大量的麻醉药，因此常常被迫将患者的剂量限制在不再能有效缓解其痛苦的剂量范围内。一些患者诉诸犯罪以非法获得处方来缓解他们无法忍受的疼痛；少数患者则转向自杀来结束他们的痛苦。在止痛、神经胶质细胞和药物成瘾的交叉点的一项新发现是，有证据表明神经胶质细胞是造成海洛因和吗啡耐受性的原因。
人们最初怀疑神经胶质细胞参与麻醉药耐受性，是因为观察到，就像吸毒者“突然戒毒”一样，依赖麻醉止痛药的患者突然停止用药也会出现典型的痛苦戒断症状。患者（和海洛因成瘾者）变得过度敏感，以至于即使是正常的声音和光线也会变得非常痛苦。这些症状与神经性疼痛中观察到的感觉过敏相似，这表明可能存在共同原因。
2001 年，上海生理研究所的宋平和赵志奇测试了对吗啡产生耐受性是否涉及神经胶质细胞。当研究人员给大鼠重复剂量的吗啡时，他们看到脊髓中反应性星形胶质细胞的数量增加。重复注射吗啡引起的神经胶质细胞变化与损伤后或神经性疼痛发展时在脊髓中观察到的变化相同。然后，科学家们用梅勒用来抑制大鼠慢性疼痛发展的相同毒素消除了星形胶质细胞。这些动物对吗啡的耐受性显着降低，表明神经胶质细胞在某种程度上促成了耐受性。
此后，许多研究小组尝试阻断神经元和神经胶质细胞之间的各种信号（例如，通过使神经胶质细胞上特定的细胞因子受体失活），并测试吗啡耐受性是否受到影响。这项研究表明，阻断进出神经胶质细胞的炎症信号不会改变正常的急性疼痛感，但如果将阻断剂与吗啡一起注射，则需要较低剂量的吗啡才能达到相同的缓解效果，并且止痛效果的持续时间会延长一倍。这些发现有力地表明，神经胶质细胞正在抵消吗啡的止痛效果。
神经胶质细胞破坏吗啡效力的行为与维持神经回路平衡活动的神经胶质细胞基本工作相符。由于麻醉药会降低疼痛回路的敏感性，神经胶质细胞会通过释放神经活性物质来做出反应，从而增加神经元的兴奋性，以恢复神经回路中的正常活动水平。随着时间的推移，神经胶质细胞的影响会逐渐提高疼痛神经元的敏感性，当海洛因或麻醉止痛药对疼痛回路的抑制作用因突然戒断药物而突然消除时，神经元会强烈放电，从而导致超敏反应和痛苦的戒断症状。在实验动物中，通过阻断神经胶质细胞反应的药物可以显着减轻吗啡成瘾引起的痛苦戒断。
因此，调节神经胶质细胞的活动可能不仅是缓解慢性疼痛的关键，而且也是降低接受麻醉止痛药治疗的人成瘾可能性的关键。对于那些长期以来一直寻求控制人类痛苦和悲剧的两个主要来源的人来说，以神经胶质细胞为靶点的药物将是多么大的福音。然而，神经元、疼痛和成瘾之间的联系在过去一直让科学家们难以捉摸，因为他们忽视了神经元的重要伙伴——神经胶质细胞。