新的肢体再生见解令科学家惊讶

重新激活一个休眠基因增强了小鼠的愈合能力

肢体再生对人类来说仍然是科幻小说中的情节,但一项意外的发现为了解人类如何像蝾螈一样重新长出失去的肢体提供了新的窗口。

这一发现源于一项关于一种可以使人类细胞返老还童的基因的研究。幼年动物比成年动物能更好地从组织损伤中恢复,甚至可以在子宫内再生组织。近年来,研究人员关注一种名为Lin28a的基因,它在生命早期活跃,但在大多数成熟组织中被沉默。它可以重编程人类体细胞(非生殖细胞),使其恢复到类似胚胎的状态。这项研究使研究人员偶然发现了这个基因的另一个潜在作用,即当它被重新激活时,可以增强小鼠的愈合能力。

在进行癌症研究的过程中,波士顿儿童医院和哈佛医学院的乔治·戴利试图在基因工程小鼠的耳朵上剪洞,以便在区分它们时能够识别出来,但令人惊讶的是,伤口一直在愈合。然后他尝试了一种备用的识别技术——剪掉它们的脚趾尖——但是脚趾又重新长了出来。戴利和他的同事们还给小鼠的背部脱毛,并震惊地发现毛发迅速长了回来。这些实验室小鼠经过基因工程改造,使得Lin28a在出生后仍然保持开启状态,而不是关闭,这显然赋予了小鼠超强的生长能力。“我们知道[Lin28a]可以将细胞重新编程为类似胚胎的干细胞,但我们很大程度上是偶然地发现了另一个发现,”戴利说,他的团队的研究结果发表在11月7日出版的《细胞》杂志上。该团队发现,他们可以通过给非基因改造的小鼠服用有助于激活某些代谢过程的药物来复制基因改造小鼠的愈合能力——与Lin28a刺激的途径相同——从而使细胞重新焕发活力,就像它们年轻时一样。


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研究结果表明,大多数动物不能再生失去的肢体,至少部分原因在于它们的代谢。当Lin28a开启并在体内表达一种蛋白质时,它会促进新陈代谢,显然是在欺骗身体,让身体认为它更年轻,从而引发一系列复杂的化学反应,产生能量。这项研究表明,通常提供细胞能量的机制也可以驱动更奇特的过程,例如伤口愈合。

Lin28a的能力似乎仅限于此。当小鼠不再是幼鼠时——在五周大时——科学家们无法再生它们的肢体,即使基因被激活。而且,激活Lin28a的小鼠永远无法修复心脏损伤,这表明该蛋白质并非在身体的每个部位都同样有效。韦尔斯利学院的发育生物学家铃木优(Yui Suzuki)说,可能限制再生的一个因素是所涉及器官的大小,他没有参与这项工作。也许小鼠可以再生较小的器官,例如未成熟的脚趾,但不能再生较大的器官,例如全尺寸的脚趾或心脏,但结果尚不确定。

长期以来,科学家们一直追求人类肢体再生的目标,但是,如何启动必要的生物过程或确定人类再生身体部位(像蝾螈或海星一样)所需的途径仍然难以捉摸。

人类确实具有一定的再生能力——例如,如果指甲的很大一部分仍然存在,则可以重新长出指尖。这个过程取决于指甲下方上皮中存在的干细胞,这是身体其他部位所不具备的。然而,这项新研究可能通过操纵Lin28a等基因的活性或模仿它们的作用,为扩展我们的再生策略开辟一条道路。

激活Lin28a的小鼠的再生过程非常复杂。例如,该基因的分子靶点之一是一种名为let7的微RNA(一种小的非编码RNA分子),它反过来又调节着数百个其他基因,因此Lin28a的作用可以引发一系列复杂的调节相互作用。该团队最初认为,增强的伤口愈合能力在很大程度上源于Lin28a关闭了该靶点let7。但是,他们采用了一种基因技巧,用抗生素来阻断let7,并发现仅仅阻碍微RNA是不够的——最终确定Lin28a是愈合剂。戴利的下一步将集中于重新激活Lin28a通路,以刺激内部器官的伤口愈合。

Lin28a已被发现与小鼠青春期的到来和患糖尿病的倾向有关。它也是蠕虫和人类等多种生物的细胞代谢和分裂的主要调节因子。“这个基因现在引起了极大的兴趣,这证明了它在许多生物学领域中的核心作用,”戴利说。但是,利用该基因刺激人类的再生能力仍然遥遥无期——目前还没有已知药物可以有效地激活人类的Lin28a。“这是关于再生原理的令人兴奋且具有启发性的研究,”戴利说。“我希望它能刺激其他具有临床意义的研究。”

 

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