精神疾病和行为障碍（如精神分裂症、自闭症和多动症）的基因根源的 खोज索有着悠久的历史，但直到最近，这段历史都充满了挫折和怀疑。在过去的几年里，新技术开始揭示出强有力的证据，表明特定基因在某些病例中对这些疾病起作用，但其方式却出乎许多人的意料。
要理解新发现的新颖之处，有必要了解我们的基因可能如何出错。人类遗传密码可以被认为是一部多卷百科全书。我们的正常基因组包含 46 条染色体，也就是 46 卷。每条染色体都是化学物质 DNA 的长链，信息以仅有四个字母的分子字母表“书写”：A、T、C 和 G。
这里有三种可能出错的方式。首先，整条染色体可能缺失或重复。这种剧烈的变化几乎总是致命的。（例外情况包括唐氏综合征。）
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其次，单核苷酸多态性（SNP，或俗称“snips”）是指单个碱基对不同，相当于一个印刷错误的字符。
最后，拷贝数变异 (CNV) 是指一段 DNA 缺失（删除）或重复（复制），有点像一页纸掉出来或被打印了两次。您可以想象，CNV 往往比 SNP 更严重，因为它们影响更多的 DNA。然而，这只是一般规律。有很多严重的 SNP，也有很多无害的 CNV。这一切都取决于它们发生在哪里，以及它们是否干扰重要的基因。
长期以来，人们普遍认为 SNP 是精神疾病的原因，这被称为疾病的“常见变异模型”。这种想法是，任何给定的风险变异都可能很常见，但它只会少量增加您患病的风险。携带大量风险变异的人会患上这种疾病。携带中等数量的人可能会出现轻微症状，等等。
然而，这根本行不通。大约十年前，快速且廉价地扫描大量 SNP 成为可能。这些“全基因组关联研究”（GWAS）测试了数十万个变异。精神病学家迅速利用这项新技术，进行了 GWAS，将患病者与未患病者进行比较——但非常少有结果。有一些一些少量常见的 SNP 似乎与某些疾病有关，例如自闭症和精神分裂症，但只有少数，而且它们的影响非常小。
其他遗传学领域也是如此。已知的 SNP 仅占许多常见医学疾病或被认为是遗传的特征（如心脏病、身高和肥胖）风险的一小部分。然而，精神病学尤其贫瘠。
更大的研究，观察更多的 SNP，可能仍然能够找到更多的关联，这始终是可能的。一些最近的研究表明，对于精神分裂症和双相情感障碍，仍然可以找到许多影响极小的变异。因此，SNP 仍然有活力，但公平地说，与 5 年前相比，人们对它们的看法更加怀疑。
然而，CNV 刚刚兴起——有些人说，正及时。然而，从这些研究中涌现出来的东西，可能以其自身的方式，也是革命性的。
精神病学界对 CNV 的兴趣是由 2008 年 9 月发表在《自然》杂志上的一篇里程碑式论文引发的。该论文由一个国际精神分裂症研究人员联盟撰写，由冰岛公司 deCODE Genetics 的员工领导。他们发现了一些 CNV，这些 CNV 似乎与精神分裂症有关。
从那时起，CNV 研究像 5 年前的 GWAS 一样兴起。现在有充分的证据表明缺失和重复参与了自闭症、注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、精神分裂症和智力障碍（又名智力迟钝）。然而，相比之下，双相情感障碍的研究结果一直是阴性的。
一个典型的发现是，将一组患者与一些健康对照组进行比较，患者组中 CNV 的发生率更高，并且这些 CNV 特别容易破坏参与大脑发育和功能的基因。例如，在最近一项由卡迪夫大学的 Nigel Williams 及其同事领导的 ADHD 研究中，该研究发表在《柳叶刀》上，作者发现 15% 的患有该疾病的儿童携带大型罕见缺失或重复，而对照组为 7%。
当这项研究去年发表时，许多媒体报道称，科学家已经找到了“ADHD 基因”的证据。这种解释存在两个问题。首先，只有一小部分患者携带“大型罕见”CNV。85% 的患者没有携带任何 CNV，尽管未来更详细的研究，能够检测到更小的 CNV，可能会发现更多（CNV 越小，就越难检测到。）
更深层次的问题是，不仅仅只有一种 CNV。事实上，在 ADHD 组中存在数十种不同的大型缺失或重复。这与其他 CNV 研究的结果相似。
此外，即使相同的 CNV 在许多独立的患者中反复出现，这些患者也常常患有不同的疾病。例如，自闭症的许多主要风险 CNV 也已在 ADHD 和精神分裂症、癫痫或智力障碍中发现——反之亦然。
仅举一个例子，“15q13.3”缺失，之所以如此命名是因为它影响了 15 号染色体的特定部分，已在患有精神分裂症、癫痫、自闭症，甚至可能是反社会行为的人群中发现。
因此，尽管科学家最初的目标是发现“自闭症”和“精神分裂症”等已命名的精神疾病的遗传原因，但他们越来越发现这些诊断根本不对应于特定的基因。
相反，这些诊断类别可能只是描述了某些遗传疾病的特定症状。因此，例如，与其说 15q13.3 缺失导致精神分裂症，不如说，未来我们可能会说，精神分裂症的一些特征是 15q13.3 缺失综合征的影响之一。
现在还处于早期阶段，但随着这项研究的进一步发展，以及随着技术允许检测到更小的 CNV，这些类型的基因发现可能会对现有的精神病诊断系统提出严峻的挑战。
您是科学家吗？您最近是否阅读过一篇您想撰写的同行评审论文？请将建议发送给“Mind Matters”编辑 Gareth Cook，他是一位普利策奖获奖记者，就职于《波士顿环球报》。可以通过 garethideas AT gmail.com 或 Twitter @garethideas 与他联系。