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康复中的瘾君子经常被告知要避开与他们的成瘾相关的地点、人物和事物——这条经过实践检验的建议可能正在获得神经科学的支持。成瘾研究人员普遍接受的观点是，药物滥用会导致大脑在药物与其购买和消费的环境之间形成持久的、持续的关联。这些精神联系代表了一种潜意识的学习形式，并促成了成瘾的顽固性。
“成瘾领域越来越一致地认为，成瘾是一种学习和记忆障碍。我们对与这些药物相关的行为学习得太好了。”德克萨斯大学奥斯汀分校的神经生物学家森川仁史说。森川实验室的新研究，发表于4月6日的《神经科学杂志》，发现反复饮酒会使大脑更容易形成基于奖励的关联。连续一周酗酒的小鼠更有可能记住它们后来接受可卡因的环境。在人类瘾君子中，类似的关联可以解释为什么某些环境容易触发复发。
巴甫洛夫记忆
成瘾药物会导致多巴胺神经元释放多巴胺，多巴胺神经元合成并储存神经递质多巴胺，从而向其他大脑区域发出信号，注意药物周围的环境——以便在未来复制这种体验。“我们可以将那些释放多巴胺的神经元视为‘老师’，它们告诉其他大脑区域，即‘学生’，学习与食物、性行为和成瘾药物等奖励相关的关联，”森川解释说。本质上，酒精和其他成瘾药物帮助“老师”更好地教学。
森川强调，该研究并未表明酒精能提高“有意识”的学习和记忆形式——许多大学新生可以证实这一事实。事实上，已知酒精使用会对认知功能造成急性和持久性损害。
酒精和其他成瘾药物可能促进的学习类型最好被描述为“潜意识”的基于奖励的条件反射，很像经典的巴甫洛夫的狗的例子。正如狗学会将铃声与食物（一种奖励）联系起来一样，一个人也可能类似地将他家乡的特定街角与可卡因使用联系起来。经过多次重复，狗听到铃声会流口水，而可卡因成瘾者回到旧据点时会渴望吸食。森川研究的新见解是，酗酒者可能更容易受到基于奖励的条件反射的影响——这意味着他们会更快地学会新的渴望。
森川实验室早些时候对小鼠的研究也表明，反复使用苯丙胺对基于奖励的条件反射具有类似的积极影响。森川预计其他成瘾药物，如阿片类药物和尼古丁，也会产生同样的效果——共同点是：多巴胺水平升高。
所有形式的学习和记忆都依赖于突触可塑性，即大脑调整神经元之间连接的能力。这些连接，或突触，可以通过称为长时程增强作用 (LTP) 的过程来加强，这在很大程度上取决于钙离子流入和流出神经元。森川的研究表明，反复释放多巴胺会以某种方式提高大脑奖励通路中 LTP 的机会，尽管分子细节尚不清楚。
小鼠酒精训练营
在针对青春期雄性小鼠的新研究中，乙醇酒精暴露似乎增强了腹侧被盖区 (VTA) 的突触可塑性，VTA 是大脑中在奖励通路中起关键作用的部分。VTA 包含多巴胺神经元，其轴突延伸到大脑的许多其他区域。
研究人员每天三次给小鼠注射每公斤体重 2 克乙醇，持续七天。森川说，在人类中，这相当于酗酒，或血液酒精浓度大约是美国法定驾驶限制 0.08% 的两到三倍。对照组小鼠接受相同的方案，但注射的是生理盐水。
休息一天后，对小鼠进行了“条件性位置偏好”测试，这是衡量基于奖励的条件反射的常用方法。小鼠被允许探索类似于长而窄的鞋盒的东西，它由两个独特的隔间组成，一个隔间是网状地板和白色墙壁，另一个隔间是网格地板和黑色墙壁。小鼠最初对任何一种装饰都没有表现出偏好，它们在两个隔间之间平均分配时间。然后，每只动物在一个隔间中获得奖励——可卡因注射——随后被限制在该隔间中 30 分钟。
在两次可卡因注射后，再次允许小鼠自由探索隔间。接受一周生理盐水注射的小鼠将其在接受可卡因的隔间中的停留时间增加了 7%。但接受一周乙醇注射的“豪饮者”在他们的可卡因隔间中停留的时间要长得多，在那里停留的时间增加了 14%。一周的大量饮酒增加了小鼠记住奖励体验环境的能力。研究人员称，突触可塑性增强的潜力是暂时的，在停止乙醇注射后持续一周到一个月。
他们还通过研究从牺牲的小鼠身上提取的 VTA 切片，在神经元水平上观察到这些变化。通过用电极反复刺激神经元，研究人员能够诱导 LTP，即突触的加强。从注射乙醇的小鼠身上提取的神经元显示的平均 LTP 是从注射生理盐水的小鼠身上提取的神经元的两倍多。
差异和细节 2005 年的一项研究对小鼠的乙醇暴露研究并未发现突触可塑性的增强。但美国大学的心理学家兼 2005 年研究的合著者 安东尼·莱利 对新的发现并不感到惊讶。早期研究中的小鼠被给予的酒精量明显较少，品种不同，而且是成年小鼠。“[森川团队] 在青春期对他们的动物进行了训练和测试，青春期与药物的更大强化效果有关。参数差异很大——这很可能是造成结果差异的原因，”莱利说。
稳定的酒精使用如何鼓励神经元连接？森川说，分子机制是复杂的，而且在某种程度上仍然是推测性的，但这始于酒精使用引起的多巴胺大量涌入。多巴胺神经元上的自身受体感知到正在释放的多巴胺。这些自身受体的慢性激活会加速蛋白激酶 A (PKA) 的活性。PKA 使位于细胞膜上的 IP3 受体磷酸化，诱导它们释放细胞内储存的钙离子。钙离子的流动促进了神经元之间的交流，从而促进了奖励通路上的 LTP。
莱利说，这种生化解释需要进一步证实，例如挑战提出的机制的一部分，看看效果是否被阻止：“他们需要这样做才能谈论其效果的因果关系。”
从老鼠到人 西雅图华盛顿大学的药理学家 拉里·茨韦费尔 没有参与森川或莱利的工作，他说，新的研究表明，药物滥用可以通过“加强奖励回路中神经元被加强的能力来改变大脑，实际上建立一个正反馈回路来驱动持续的寻药行为。”
如果一想到青少年酗酒后沉迷于可卡因就让您感到压力，森川还有更坏的消息。“人们经常饮酒以缓解日常压力，但这实际上可能为非常有效地沉迷于与酒精相关的刺激和行为提供理想的环境，”他说。当大脑切片浸泡在应激激素中时，IP3 诱导的钙信号也增加了。事实上，与仅在长期使用后才增强突触可塑性的乙醇相比，“压力可以更快地完成同样的工作，”森川说。
不需要神经科学家也知道，避开来自药物成瘾过去的诱惑是一个好主意，那么为什么要费尽心思研究嗜酒小鼠呢？茨韦费尔说，通过了解动物模型中药物成瘾的基本机制，“我们可以推断这些发现，以开发选择性疗法，逆转与强迫性寻药相关的病理生理学变化。”
森川用更直白的语言表达了这一点：“目标并不简单——我们谈论的是消除某些记忆而不影响其他记忆——但我相信这是一个可以实现的目标，”他说。
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