科学家们长期以来一直寻求理解思想的生物学基础。公元二世纪，医生兼哲学家克劳狄乌斯·盖伦认为大脑是一个腺体，通过神经向身体分泌液体——这种观点在几个世纪里都没有受到挑战。19世纪后期，临床研究人员通过将死后大脑的解剖学异常与行为或认知障碍联系起来，将特定的大脑区域与专门的功能联系起来。例如，法国外科医生皮埃尔·保罗·布罗卡发现，大脑左侧的一个区域控制着语言。在20世纪上半叶，神经外科医生怀尔德·彭菲尔德通过在神经外科手术中电刺激清醒患者的不同部位来绘制大脑功能图，从而触发生动记忆、局部身体感觉或手臂或脚趾的运动。
近年来，观察人类大脑活动的新型非侵入性方法帮助神经科学家追踪思想和行为的解剖结构。例如，利用功能性磁共振成像，研究人员可以看到当人们进行简单的动作（如抬起手指）或更复杂的心理跳跃（如认出某人或做出道德判断）时，大脑的哪些区域会“亮起”。这些图像不仅揭示了大脑的功能是如何划分的，还揭示了人们在进行日常活动时，不同区域是如何协同工作的。一些研究人员正在尝试利用这项技术来检测谎言，甚至预测人们会购买哪些类型的物品；另一些研究人员则试图了解抑郁症、精神分裂症、自闭症和痴呆症等疾病中发生的大脑改变。
但是，这些研究只揭示了大脑不同区域的相对活动水平以及它们在某些情况下如何变化。它们并没有揭示大脑活动这些改变的生物学基础。为了真正理解自闭症是如何发展的，或者如何最好地治疗抑郁症，科学家们想知道控制大脑活动的细胞内部发生了什么。
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当然，基因提供了细胞内部分子机器的指令。因此，生物学家长期以来一直致力于一项互补的工作，即将某些基因与已定义的疾病联系起来，从而从分子层面掌握这些疾病。事实上，研究人员现在已经将500多个基因与帕金森病联系起来，600多个基因与多发性硬化症联系起来，900多个基因与精神分裂症联系起来。不断扩大的基因候选列表既是祝福也是诅咒。虽然在这个基因库中的某个地方隐藏着理解这些疾病的关键，但随着基因列表的增长，科学家们不得不费力地筛选越来越多的候选基因及其相互作用。
现在，我们在艾伦脑科学研究所的团队开发了一种连接大脑解剖学和遗传学的高科技桥梁：一个在线互动的人脑图谱，展示了超过20,000个人类基因的活动。在小鼠大脑的类似图谱之后，艾伦人脑图谱于5月推出，初步数据已经提供了有史以来创建的人脑基因活动最详细的视图，该图谱将在未来几年扩展。现在，例如，科学家可以快速确定编码特定蛋白质的基因在大脑中的哪个位置活跃，包括可能受新药影响的蛋白质。这些信息可能有助于预测新药的治疗效果以及副作用。同样轻松地，研究人员可以放大特定的大脑结构——例如，大脑扫描显示在精神分裂症中发生改变的区域——并找出哪些基因在那里起作用，试图发现该疾病的分子足迹。他们还可以获得普通大脑功能（如记忆、注意力、运动协调、饥饿，甚至可能是幸福或焦虑等情绪）的分子线索。
伟大期望
创建大脑图谱的想法源于微软联合创始人、慈善家保罗·G·艾伦于2001年开始召集的一系列智库式会议。艾伦一直被大脑如何运作的奥秘所吸引，他汇集了生物学、基因组学和神经科学领域的一些世界顶级科学家，思考这个问题：可以做些什么来推动神经科学发展到下一个水平？
在这些讨论中，一个项目开始获得最多的支持：一个三维基因活动图谱，涵盖整个大脑的所有已知基因。这样一个图谱如果可以在线公开访问，将使对特定基因或基因组在例如抑郁症中的作用感兴趣的科学家能够绕过检查疾病可能的分子罪魁祸首所需的繁琐且昂贵的实验室工作。相反，研究人员可以搜索图谱，查看基因在大脑中的哪个位置活跃，以及在同一区域活跃的哪些其他基因可能参与其中。通过这种方式，研究人员可以在计算机上快速且廉价地识别出最佳候选基因。
这个想法吸引了艾伦，因为它是一个大型科学项目，类似于人类基因组计划，超出了大多数实验室的能力范围，并且可以大大加速科学发现。因此，在2003年，他慷慨捐赠了1亿美元的启动资金，在西雅图成立了艾伦脑科学研究所。
为了为这样一个庞大的项目奠定基础，我们首先决定创建小鼠大脑的图谱。小鼠大脑比人类大脑小得多，复杂程度也较低，因此它将是一个很好的首个项目。此外，这样的图谱将是有用的：许多研究人员在小鼠身上测试他们关于人类行为和疾病的理论，因为小鼠的大脑与我们的大脑非常相似。例如，小鼠和人类大脑共享许多相同的基本组织和生理机能。更重要的是，小鼠基因组中90%的基因在我们的基因蓝图中都有对应物。
我们的首要挑战是弄清楚如何有效地绘制小鼠基因组中约20,000个基因的图谱（小鼠的基因数量与人类相似，这表明大脑的复杂性更多地与其大小有关，而不是其基因组成分）。当时，在传统研究实验室工作的科学家需要大约五年时间才能绘制出仅10个基因在整个小鼠大脑中的活动图谱。但我们看到，科学和技术格局正在迅速变化。首先，人类基因组计划的成果以及即将到来的小鼠基因组破译将为我们提供我们将要绘制图谱的基因的分子代码。其次，自动化技术的进步创造了能够全天候工作的高通量实验室机器，这些机器可以在数小时内完成原本需要数周人工才能完成的任务。我们相信我们可以调整这项技术来执行我们的项目所需的程序。
使基因显现
使基因在大脑中可见是什么意思？首先，一些背景知识：基因活动，也称为基因表达，发生在基因被“读取”时——这是一个复杂的过程，涉及分子转录本，称为信使RNA（mRNA），并最终组装成蛋白质。虽然一个人的所有基因都存在于每个细胞中，但它们仅在某些组织或某些时间变得活跃，那时它们的RNA转录本和蛋白质才能被“看到”。蛋白质是我们体内每个细胞的关键构建块和主力军。在大脑中，蛋白质有助于完成诸如构建神经回路中的连接、驱动化学信号传导以及进行大脑健康所需的细胞管家工作等任务。基因的改变，称为突变，会产生畸形的蛋白质，反过来会导致亨廷顿病等疾病。此外，基因表达调控的变化可能导致蛋白质过多、过少或错位，从而干扰正常的生理机能。例如，此类变化与神经退行性疾病和神经发育障碍有关。
为了观察小鼠大脑中的基因表达，我们将冷冻的大脑组织切成比人类头发还细的切片，并将每个切片浸泡在分子探针溶液中，这些探针特异性地与来自单个基因的mRNA结合。接下来，我们启动了一个化学反应，将探针染成紫色，标记它们在切片内的位置，从而指示哪些细胞表达该基因。然后，我们使用机器人显微镜拍摄了一百万张这样的切片——足以调查所有20,000个基因，每个切片一个基因——并将生成的图像数据传输到计算机数据库中。我们将该信息转换为大脑的3-D数字重建，其中包含其基因表达模式，并在网上提供。整个过程仅用了三年时间。
完成的图谱显示，至少80%的小鼠基因在动物的大脑中表达。这个百分比远高于以前的研究表明的百分比，这可能是因为我们的方法检测到了其他技术可能会遗漏的角落和缝隙中的mRNA。如此多的基因活跃证明了大脑的复杂性。更实际的是，这一发现表明，许多旨在影响其他组织（如肝脏或肾脏）中蛋白质的药物也可能改变大脑功能。
绝大多数基因在非常特定的大脑区域表达，代表这些区域的专门功能。这些基因表达模式创建了可识别的分子特征，例如，将纹状体（一个参与基本运动控制的深层大脑结构）中的细胞与皮层（参与更高级别信息分析）中的细胞区分开来。在皮层内，体感区域（处理有关触摸的信息）中活跃的基因与视觉皮层中表达的基因不同。
总的来说，基因表达模式揭示的结构反映了经典神经解剖学家已经研究出的结构，他们用显微镜观察大脑切片已经超过100年了。然而，在某些情况下，我们可视化基因表达的技术揭示了结构内比以前看到的更精细的细分。例如，我们看到了海马体（大脑深处的一个结构，在记忆和学习中起关键作用）中以前未被发现的区室。我们尚不知道这些区室中的细胞是做什么的，但这些新细分的识别可能有助于我们更好地了解海马体是如何工作的，从而可能确定在何处以及如何最好地干预以对抗阿尔茨海默病等疾病中的记忆障碍。
协同工作
艾伦小鼠大脑图谱以及后来创建的图谱最强大的功能之一是能够一次查看大脑中许多基因的表达模式，可以一次查看一个基因，也可以分组查看，也可以以不同的组合查看。以前，由于涉及实验室工作，科学家通常只能一次研究一个或几个基因。因此，目前许多关于控制复杂行为的大脑回路的概念可能只讲述了部分故事。
然而，现在，科学家们已经了解到，大脑布线和生化途径有时比最初想象的要复杂得多。例如，神经科学家对调节饮食的回路感兴趣，这些回路是解决肥胖症和厌食症等问题的关键。这些回路必须将内部信号（如饥饿和口渴）与环境线索整合，也为类似大脑网络的功能提供了线索。
过去，科学家们通过关注单一基因产物（如饥饿刺激激素生长素释放肽）或与饥饿、饱腹感或口渴有关的单一大脑中心来解释食物和饮料的摄入。但在2008年发表的一项研究中，肥胖症专家帕维尔·K·奥尔泽夫斯基和他在明尼苏达大学的同事在使用艾伦小鼠大脑图谱评估了42个基因在八个与饮食行为调节有关的大脑结构中的表达模式后，揭示了一个更为复杂的现实。研究人员发现，所谓的饥饿中心实际上包含多种基因的混合物，其中一些基因会增加食欲，另一些基因会减少食欲。结果表明，将单个大脑区域分配给单一功能可能是一个错误。它们也可能有助于解释针对单一蛋白质的抗肥胖药物的失败，这表明成功的治疗可能需要作用于多个分子。
该图谱已经产生了对个体之间认知差异的遗传根源的见解。在2006年发表的一项研究中，凤凰城转化基因组学研究所的神经基因组学家安德烈亚斯·帕帕索蒂罗普洛斯和人类遗传学家迪特里希·斯蒂芬及其同事鉴定出一种名为KIBRA的人类基因，其变异与一个人执行记忆任务的能力差异相关，例如尝试记住五分钟后和24小时后的一系列单词。这些变异也与受试者执行这些任务时海马体的大脑活动差异有关。通过在小鼠大脑图谱中查找该基因，研究人员发现该基因在海马体中表达——证实了该基因在短期记忆中起直接作用的推断。
从小鼠到人
鉴于从小鼠大脑图谱中涌现出源源不断的发现，我们希望类似的人脑图谱能够对人类和小鼠之间可能存在的疾病和行为产生更有成效的见解。这些发现可能使我们能够更好地预测，例如，在动物身上测试的新药中，哪些药物真正对人有效。然而，为了构建这个更大的图谱，我们需要一种不同的方法。考虑到人脑的大小，一次分析一个基因的大脑切片中的基因表达将需要数十年。我们简化的方法涉及使用专门的基因芯片，也称为DNA微阵列，来测量大约1,000个不同大脑区域中所有基因的同时活动。这些区域将由组织样本代表，样本大小从豌豆大小（对于较大、更均匀的大脑区域）到针头大小（对于较小、更复杂的结构）不等。
DNA微阵列于20世纪90年代中期开发出来，上面点缀着许多微小的DNA片段，称为探针，每个探针都与特定匹配基因的mRNA结合并“亮起”，以显示该基因表达的存在和水平。一些基因芯片包含数万个探针，足以在单个实验中测试所有人类基因的存在。虽然它无法提供与小鼠大脑图谱相同的精细、细胞水平的细节，但微阵列策略速度很快，并且产生数值数据——而不是小鼠大脑切片的图像——这些数据更容易分析，使科学家能够得出不同基因活动模式之间的相关性，而这些相关性可能是人眼难以发现的。
2009年3月，经过近两年的规划，我们准备开始制作我们的人脑图谱。还剩下一个障碍：我们需要一个大脑。大脑必须没有疾病或其他异常。它必须是完整的、新鲜的，并且必须在死亡后24小时内获取并快速冷冻——否则我们正在寻找的mRNA会降解，我们将无法检测到基因表达。这样的大脑很少见，而且当它们可用时，必须首先采集其他器官，以供需要器官移植的人使用。只有在我们的24小时窗口尚未关闭，并且幸存的家庭成员同意的情况下，我们才能获得大脑。
尽管如此，我们在2009年7月收到了绘制图谱所需的几个大脑中的第一个，这启动了完成一个大脑的数据生成所需的10个月的过程。我们使用MRI扫描了大脑，创建了一个三维数字图像，我们在其上绘制了所有微阵列数据，以及染色以揭示大脑细胞结构的组织切片的数据。今年春天首次发布的图谱包含了第一个大脑的几乎完整的数据集，包括近5000万个基因表达测量值。
展望未来
神经科学家希望艾伦人脑图谱能够帮助他们更深入地解释人类大脑成像实验中一些更诱人的结果。例如，fMRI结果表明，大脑颞叶的梭状回面孔区（参与面孔识别）在自闭症儿童中往往不活跃。其他研究表明，在携带某些基因的人中，受阿尔茨海默病影响的大脑区域在执行记忆任务时会过度活跃，这一发现可能有助于预测他们患该病的风险。而精神分裂症患者的海马体和背外侧前额叶皮层表现出过度活跃，这可能反映了抑制性神经元功能的丧失，而这会导致他们的症状。
破译这些变化背后的生物学原理对于理解这些疾病至关重要。自闭症儿童的大脑细胞发生了什么变化导致这些面孔感知区域活动不足？赋予阿尔茨海默病风险增加的基因如何影响大脑记忆中心的功能？精神分裂症患者的海马体和前额叶皮层的神经元中发生了什么——在分子水平上？现在，研究这些和其他主题的科学家可以开始将他们正在识别的大脑区域与图谱中的基因表达数据进行匹配。从这些数据中，生物学家可以开始构建fMRI和其他成像技术揭示的活动背后的分子过程。
在未来几年，图谱将得到扩展和增强。将从更多的大脑中生成更多的数据，从而实现跨个体的分析，这可能会揭示大脑解剖学和化学的哪些特征是共享的，以及可能发生个体变异的地方。此外，我们将纳入更复杂的数据搜索和可视化工具，以帮助研究人员更快速地筛选海量信息，并找到与其研究项目最相关的发现。
此外，图谱未来的升级将包括关键大脑结构（如海马体和下丘脑）的更多基因表达数据，提供我们原始小鼠大脑图谱中可用的细胞细节程度，从而进一步深入了解大脑功能的细胞基础。整个图谱计划于2013年完成。
除了这个基因宝库之外，还有艾伦研究所的其他几个资源。例如，艾伦发育中小鼠大脑图谱绘制了啮齿动物大脑从胚胎到成年的生长过程中基因活动的改变。它揭示了大脑结构如何在发育过程中形成和建立联系，以及这些过程在自闭症、阅读障碍和精神分裂症等发育障碍中可能如何出错的线索。艾伦研究所还在孕育规模较小的图谱，包括对人类胶质母细胞瘤（一种破坏性极大的脑癌）中涉及的基因的分析[参见格雷戈里·福尔茨的“对抗脑癌的新希望”；《大众科学·思想》，2010年3月/4月]。每月有超过20,000名访问者浏览这些图谱和其他数据。
凭借这些资源，以及世界各地其他人正在汇编的越来越多的基因数据库，我们可能很快就能回答一些关于健康和疾病状态下的人脑功能的基本问题。也许有一天，这些工具可能会让我们掌握更基本和长期的好奇心，例如：我们如何思考和感受？什么是意识？是什么使我们成为人类？