2006年5月，德韦恩·伯格在西雅图一家急诊室的轮床上醒来，手臂上插着静脉注射管，一群医生和护士正在为他进行检查。这位42岁的金融主管最后记得的事情是在健身房的跑步机上跑步，这是他日常健身计划的一部分。他癫痫发作并从机器上摔了下来，尽管摔倒时没有伤到自己，但医生要求对他进行脑部MRI扫描，以查看是否能找到癫痫发作的原因。
他们找到了原因，但消息并不好：扫描显示左额叶有一个巨大的肿块，结果是恶性胶质瘤，这是一种几乎总是致命的脑癌。伯格接受了标准治疗：手术切除肿瘤，然后进行化疗和放疗，以根除可能残留的任何癌细胞。
今天，伯格又回到了他的健身计划，没有任何肿瘤复发的迹象。但几乎可以肯定的是，它会复发，当它复发时，目前的治疗方法几乎没有治愈的希望。
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根据美国中枢脑肿瘤登记处的数据，每年有超过25,000名美国人被诊断出患有恶性胶质瘤。其中约60%至70%的癌症属于最致命的形式，即胶质母细胞瘤，马萨诸塞州参议员爱德华·肯尼迪于2009年8月因这种疾病去世，距他被诊断出患病仅15个月。与伯格一样，肯尼迪的第一个麻烦迹象也是癫痫发作，当然，肯尼迪也接受了医学界能提供的最佳治疗。伯格患有一种侵袭性较弱的类型，称为少突胶质细胞瘤。其他常见类型包括星形细胞瘤和少突星形细胞瘤，这些名称来源于正常的脑细胞，即少突胶质细胞和星形胶质细胞，它们与这些肿瘤中的细胞相似。
脑癌新疗法的开发进展极其缓慢。在过去的30年中，医学界已经找到了治愈某些白血病和淋巴瘤的方法，并通过早期检测和治疗显著降低了乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的死亡率。然而，在过去的35年中，只有三种治疗脑癌的新药获得了美国食品和药物管理局的批准，而且这些药物仅能将患者的寿命延长几个月。尽管进行了数十年的研究，胶质母细胞瘤患者的预期寿命仍然是12到14个月，与一个世纪前大致相同。
但这种情况可能很快就会好转。针对脑肿瘤内少量肿瘤再生干细胞的新研究从根本上改变了我们对脑肿瘤如何发展的理解。这些细胞的发现和表征为成功治疗这些致命癌症带来了新的希望，可能使用药房货架上已有的药物。
缺失的环节
目前脑癌治疗的目标是尽可能清除体内更多的肿瘤细胞。如果可行，第一步是手术切除所有可触及的肿瘤组织。这种“减瘤”手术通常需要在靠近大脑关键区域的地方进行切除，如果这些区域受损，可能会导致患者严重残疾。在伯格的案例中，肿瘤靠近他大脑的语言中枢，布罗卡区。在手术过程中，伯格保持清醒，这样我和他的手术团队的其他成员就可以与他交谈，并确定我们是否侵犯了这个区域。我们的策略奏效了，但手术引起的肿胀仍然导致伯格在两周内无法说话，之后他的语言能力在几个月内缓慢恢复。
手术后通常进行化疗和放疗，目标是快速分裂的癌细胞。这些治疗将减缓肿瘤的生长，在某些情况下，将通过触发细胞死亡来缩小或消除肿块。但大多数癌症会复发，有时在几年后复发，通常已经获得了对治疗的抵抗力。
治疗后癌症复发长期以来一直是一个谜。传统上，科学家认为肿瘤主要由一大群快速增殖的同质细胞组成。因此，标准的癌症疗法旨在靶向和杀死这些细胞。但最近研究人员意识到，这种教条可能是大错特错的——并且以一种解释复发之谜的方式。
故事始于1990年代中期，当时多伦多大学的分子遗传学家约翰·迪克和他的同事们做出了一个惊人的观察：当将患者血液中的少量白血病细胞移植到另一只动物体内时，只有极少一部分白血病细胞能够播种新的白血病。其余的细胞会在试管中增殖，但无法再生大量的白血病细胞。这种具有再生能力的少数细胞被称为癌症干细胞。
此后，人们在多种实体瘤中发现了癌症干细胞，包括皮肤（黑色素瘤）、乳腺、卵巢、胰腺、肝脏、前列腺、结肠以及头颈部的肿瘤。与有助于维持健康组织的正常干细胞一样，癌干细胞可以自我复制，永不消亡。此外，与正常干细胞一样，癌干细胞可以成熟为不同类型的细胞——在这种情况下，是肿瘤中发现的细胞类型，而不是健康组织中的细胞类型。在一种理论中，癌干细胞被认为是“变坏”的干细胞。根据这种观点，正常干细胞（或祖细胞，它们比干细胞略微发达）的遗传损伤使它们保留了一些标准的生殖特性，但导致它们产生恶性后代而不是健康后代。
许多研究人员现在认为，癌干细胞构成了癌症的命脉，维持着肿块并产生了数百万个新的恶性细胞。此外，这些干细胞与正常干细胞共享的特性使它们对标准癌症疗法具有高度的抵抗力。因此，癌干细胞解释了为什么标准癌症疗法经常失败：这些疗法靶向了错误的细胞。
大脑中的生长
但在发现癌干细胞后的几年里，很少有科学家认为它们在脑癌中起作用。大多数癌症，如乳腺癌、肺癌和结肠癌，都涉及细胞增殖常见的活跃组织，因此生物学家很容易接受干细胞会存在以补充这些组织的观点。相比之下，大脑被认为与众不同：它被认为是静态的——缺乏生长、分裂的细胞，更不用说干细胞了。
然而，有证据表明动物的大脑不是静态的。在1980年代初期，神经科学家史蒂文·戈德曼（现任职于罗切斯特大学）和洛克菲勒大学的费尔南多·诺特博姆在成年金丝雀的大脑中发现了可以形成新的脑细胞、在大脑中迁移并成熟为特定细胞类型的细胞。他们推测这些细胞可能与学习有关（这似乎是真的，至少在某些情况下是这样）。
其他研究人员随后在成年啮齿动物的大脑和成年猴子的大脑中发现了类似的细胞。然后，在1998年发表的一篇文章中，加利福尼亚州拉霍亚市索尔克生物研究所的神经科学家弗雷德·盖奇和他的同事们透露，他们已经在成年人类的大脑中发现了类似的细胞，首次证明了成年人类的大脑可以在一生中生成新的组织。
最后，在2003年，多伦多大学的神经外科医生彼得·迪克斯和他的同事们报告说，他们在人类脑肿瘤中发现了癌干细胞。研究人员检查了人类脑肿瘤组织中是否存在表面带有蛋白质CD133的细胞，这种蛋白质存在于正常的神经干细胞上。不仅在肿瘤中发现了带有这种标记的细胞，而且这些细胞可以像正常干细胞一样复制、增殖和分化（发育成成熟的组织类型）。此外，复制频率最高的干细胞来自患有侵袭性脑肿瘤的患者。
自那项发现以来，科学家们对脑肿瘤干细胞的特性有了更多的了解。它们仅占脑肿瘤细胞的约3%，其行为与其他肿瘤细胞截然不同：它们不会快速增殖，并且相对静止。但是，当将少量这些细胞移植到小鼠大脑中时，它们可以构建一个几乎与原始肿瘤完全相同的肿瘤。事实上，迪克斯和他的同事们在2004年证明，在小鼠大脑中形成脑肿瘤仅需100个脑癌干细胞，而通常需要一百万个普通癌细胞。
脑肿瘤干细胞的发现可以解释关于胶质瘤的几个谜团，例如它们在大脑中出现的位置、它们如何扩散以及为什么它们如此难以治疗。例如，大多数胶质瘤倾向于从神经干细胞所在的区域产生——特别是大脑底部一个称为侧脑室室下区的区域。胶质瘤也经常通过沿着连接大脑不同区域的白质束（神经纤维束）传播；这些是干细胞及其后代遵循的相同途径。这些脑肿瘤干细胞在大脑中迁移和扩散的能力有助于解释为什么单靠手术无法治愈恶性胶质瘤：许多细胞只是逃脱了手术刀。
此外，癌干细胞的其他特性可以阐明为什么恶性胶质瘤对标准化疗和放疗没有反应。首先，肿瘤干细胞的分裂频率远低于大多数癌细胞。因此，它们不太容易受到许多化疗药物的影响，这些药物通过靶向其分子机制并因此触发细胞死亡来直接破坏细胞分裂，也不太容易受到放疗的影响，放疗也优先杀死快速分裂的细胞，因为它会损害它们的DNA。
其次，数据表明，带有CD133生物标志物的胶质瘤细胞积极抵抗化疗和放疗的影响。例如，洛杉矶西达斯-西奈医疗中心的神经外科医生约翰·S·于和他的同事在2006年的一篇论文中表明，带有CD133的细胞开启了一种蛋白质的基因，这种蛋白质可以将化疗药物泵出细胞。这些细胞还产生有助于修复化疗诱导的DNA损伤并阻止细胞自杀的蛋白质。与此同时，当时在杜克大学的神经学家杰里米·里奇领导的一个小组在2006年报告说，当暴露于辐射时，携带CD133的胶质瘤细胞可以激活一个特定的系统，该系统可以修复辐射诱导的DNA损伤，因此可以比绝大多数胶质瘤细胞更有效地启动修复。因此，尽管标准的放疗和化疗杀死了构成肿瘤大部分的增殖细胞，但它们留下了一种残余物，能够再生致命的肿块，并且毫发无损。
瞄准敌人
尽管如此，脑肿瘤干细胞的发现为脑癌患者带来了希望，因为它表明专门靶向这些细胞的治疗策略可以杀死癌症并防止其复发。首要挑战之一是找到更好的方法来分离脑癌干细胞。细胞上的分子标记——包括迄今为止发现的特征性DNA、RNA和蛋白质——并非万无一失的识别标志。并非所有带有CD133的胶质瘤细胞都是脑癌干细胞，也并非所有脑癌干细胞都带有这种标记。因此，试图分离这些细胞定时炸弹可能会遗漏其中一些。
区分脑癌干细胞和正常干细胞对于设计消除前者同时保留后者的疗法非常重要，后者对于再生、修复以及（在大脑中）可能对于学习至关重要。例如，医生可能会使用单克隆抗体——有助于摧毁入侵的细菌和病毒的Y形蛋白质——靶向脑癌干细胞特有的表面生物标志物。这种分子标签也可能揭示脑癌的侵袭性程度以及哪种药物最有可能根除它。治疗后，检测血液或脑脊液中某些生物标志物存在的测试也可能使在复发肿瘤有机会生长之前就检测到它成为可能。
研究人员还在试图了解将正常细胞转化为脑癌的分子变化。他们的努力可能导致药物能够预防癌症的发生、缩小癌症或阻止癌症的扩散。为了变成癌细胞，细胞必须承受遗传损伤，从而改变控制细胞生长和行为的一种或多种分子途径中的蛋白质。通常，一条受干扰的途径会与其他过程相互作用，导致额外的失败——而这些相互作用可能会随着肿瘤的生长或对治疗的反应而发生变化。一种称为系统生物学的新方法可以帮助理解这种复杂性。系统生物学结合了可以快速分析肿瘤组织中数千个基因活性的技术和可以识别异常基因、蛋白质和分子途径之间模式的超级计算机，然后将这些模式与临床信息（如治疗和肿瘤类型）联系起来。
2009年，西北大学脑肿瘤研究所研究项目主任、神经肿瘤学家马库斯·布雷德尔和他的同事们使用系统生物学方法，揭示了一个基因网络，该网络似乎在恶性胶质瘤中起着重要作用。在对501名患者的胶质瘤进行分析后，他们确定了癌细胞中最常见的基因和遗传异常，以及它们的表达模式。他们发现，许多最活跃的基因都参与了一个复杂的相互作用信号通路系统，该系统告诉细胞何时生长以及何时停止。他们进一步了解到，这些相互作用网络中某些基因活动的模式与患者生存期的长短有关。他们还确定了他们称之为“枢纽”基因的基因，这些基因似乎是这些网络中的关键要素，为未来的药物提供了可能的靶点。艾伦脑科学研究所正在西雅图进行一项更大的工作，以剖析脑癌的分子解剖结构，研究人员将在那里创建这些肿瘤的3D基因图谱。
其他研究人员正在寻找能够通过诱导脑肿瘤干细胞转化为危害较小的形式来缓和其毒性的药物。例如，在2006年的一篇论文中，意大利米兰-比科卡大学的细胞生物学家安杰洛·韦斯科维和他的同事们研究了一种名为骨形态发生蛋白（BMP）的生长因子对胶质母细胞瘤细胞的影响。在正常大脑中，BMP指导细胞分化、成熟和专门化。在他们的研究中，维斯科维的团队表明，BMP对人类胶质母细胞瘤干细胞具有类似的作用，导致它们放弃干细胞样行为并变得不那么具有侵袭性。在试管实验中，BMP缩小了肿瘤内干细胞的数量。当后来将癌细胞植入小鼠大脑中时，它还阻止了癌细胞生长成肿瘤。在将胶质母细胞瘤移植到小鼠大脑后施用BMP可以阻止肿瘤的生长并挽救小鼠的生命。
一些研究人员采取了另一种方法，他们将目标锁定在脑肿瘤干细胞赖以生存的血管藏身之处。与神经干细胞一样，脑癌干细胞似乎更喜欢占据血液供应丰富的区域。（大脑底部的室下区就是这样一个位置。）为了在血管较少的脑区生存，脑癌干细胞会释放生长因子，刺激血管生长。
一些脑肿瘤患者已经接受了抗癌药物治疗，这些药物可以阻断这些生长因子以抑制这种生长。一种药物，贝伐单抗（阿瓦斯汀），多年来一直用于治疗其他癌症，现在已被批准用于胶质母细胞瘤。不幸的是，尽管肿瘤通常看起来会因阿瓦斯汀而缩小，但它们不可避免地会重新生长。
现成的治疗方法？
有趣的新发现暗示，用于治疗某些常见精神疾病的药物也可能对脑肿瘤有效——再次通过靶向脑肿瘤干细胞。在2009年发表的一项研究中，迪克斯和他的同事们创建了胶质瘤神经干细胞培养物，他们在这些培养物上测试了各种药物的疗效。在对450种已批准药物进行的试验性筛选中，研究人员发现，用于治疗抑郁症、焦虑症和精神分裂症等精神疾病的23种药物杀死了胶质瘤干细胞。
这些药物都阻断或改变神经递质（在神经元之间传递信息的物质）的传递或接收，这种机制可能是它们对脑肿瘤产生毒性的根本原因。在大脑发育过程中，正常的神经干细胞需要来自周围环境的某些化学信号才能转化为成熟的神经系统细胞。同样，脑肿瘤干细胞也依赖化学输入来生存和生长。因此，这种神经调节药物可能会干扰脑肿瘤干细胞繁殖和成熟所需的分子信息。
对这些神经调节药物的测试仍处于非常早期的阶段。目前，一项主要工作正在进行中，目的是通过在实验室研究中筛选这些化合物对肿瘤细胞的疗效来确定哪些化合物最有希望。一旦确定了最有希望的药物，临床试验应该会很快开始，因为这些药物中的许多药物已经过安全测试，并已获得FDA批准用于其他用途。
抗抑郁药能治疗脑癌吗？德韦恩·伯格当然想知道。开发一种新药通常需要数十年，而伯格和其他脑癌患者没有这么多时间。使用现有药物对抗他们的疾病的前景立刻具有吸引力。其他靶向脑癌干细胞的新疗法也仍然未经证实。其中许多疗法的临床试验才刚刚开始。但这是很长一段时间以来第一次，我们对脑癌的新理解正在给患者和医生带来一定程度的希望。