当然，不可能确定我们第一次怀疑母亲的变化不仅仅是正常衰老的精确时刻。在我自己不完美的记忆中，浮现出来的是罗马一周旅行的第一个早晨，当时我的母亲凌晨 2 点醒来，穿好衣服下楼吃早餐。一位酒店员工发现她在房间里漫无目的地走动，寻找烤面包和咖啡。我们不安地互相告诉对方，她是时差反应。这可能发生在任何人身上。但难道没有线索吗？她难道没有注意到昏暗的大堂、寂静和时钟吗？
如果我们当时知道，会有帮助吗？ 迄今为止，美国食品和药物管理局尚未批准任何针对有患阿尔茨海默病 (AD) 风险的无症状人群的疗法。我的母亲不吸烟，适量饮酒，读书，上课，并在意大利的那一周沉浸在导游告诉她的关于卡拉瓦乔和贝尼尼的一切，就像她在为测验做准备一样。
在那次旅行五年后，我的母亲被诊断出患有痴呆症。如今，一个简单的血液测试可以检测到预测 AD 的大脑变化，甚至在首发症状出现前 15 年。对于研究人员来说，早期检测工具可以让人了解 AD 的完整谱系，精确定位大脑深处的早期病理种子。认知衰退——我们通常认为的疾病本身——仅仅是疾病的结局。“痴呆症是一种结果。痴呆症是一种症状，”明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的神经放射学家、阿尔茨海默病协会 (AA) 工作组主席小克利福德·R·杰克解释说，该工作组负责最近的、有争议的 AD 诊断指南，该指南基于潜在的生物学特征，而不是临床表现。
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AD 的生物标志物——大脑中导致疾病进展的身体变化的迹象——已经为人所知二十多年了。 2007 年，一个由痴呆症专家组成的国际工作组 (IWG) 将生物标志物描述为诊断该疾病的支持证据，该疾病在当时主要由神经病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默在 1906 年定义：由大脑中独特的斑块和缠结引起的进行性记忆丧失、意识混乱和性格变化。近一个世纪以来，这些大脑变化只能在尸检中得到证实。当受影响的人还活着时，标签仅仅是推定的。事实上，尸检研究发现，高达 30% 被临床诊断为 AD 的人并没有特征性的斑块和缠结。
如果结果最终相同，那么导致一个人患上不治之症的痴呆症的原因是什么重要吗？ 是的，出于许多原因，这很重要。缺乏特异性意味着受影响的人及其家人获得关于疾病预后的不太准确的信息，以及关于其他亲属发生相同疾病的风险的信息。这也会阻碍研究人员，他们的研究人群是真阳性和假阳性的混杂体。“你能想象一个癌症临床试验，其中三分之一的人没有癌症吗？” 杰克问道。
将生物标志物纳入临床护理被设想为减少 AD 诊断不确定性的一种方法。但在 2018 年，一个由 AA 和美国国家老龄研究所联合赞助的团体提出了一个更激进的建议：生物标志物不是证实 AD 的诊断；它们本身就是 AD 的诊断。 在这种范式下，AD 是一种以大脑中异常蛋白质沉积为特征的疾病，它始于无症状阶段，并进展——如果患者活得足够长——到轻度认知障碍 (MCI)，并最终发展到干扰日常生活过程的痴呆症水平。
对于研究人员来说，将该疾病重新概念化为一个连续体，其不同阶段对应于大脑中的生理变化，这很有帮助。正如巴黎皮提耶-萨尔佩特里尔大学医院神经病学教授、IWG 的主要成员布鲁诺·杜布瓦在 2018 年发表的一篇论文中写道，“仅在痴呆症阶段考虑 AD 对受该疾病影响的患者的护理是不利的。” 他认为，痴呆症是已经超出修复范围的损害的证据；更早地识别出患者为预防性护理打开了大门——如果存在预防性护理——并为研究创造了一个有价值的候选人群体。出于这个原因，并为了澄清这些建议并非旨在用于一般临床实践，2018 年的指南被指定为“研究框架”。
自 2018 年以来，两项根本性的新进展改变了早期诊断的重要性。第一个是“疾病修饰”疗法的出现——不是治愈方法，而是减缓 AD 病程的药物。 Lecanemab 于 2023 年 7 月获得 FDA 批准，用于治疗 MCI 或轻度痴呆症患者，每两周输注一次，已被证明可将疾病进展减缓 27%。它在疾病晚期以及无症状人群中的有效性尚未得到证实。 Donanemab 几乎整整一年后获得 FDA 批准，是一种每月输注一次的药物，具有相似的副作用特征和相当的有效性。
如今，一个简单的血液测试可以在首发症状出现前 15 年预测阿尔茨海默病。
第二个进展是由于基于血液的生物标志物，使检测更易于普及的可能性。 杰克在 2018 年解释说，“基于生物学的诊断要么需要 PET [正电子发射断层扫描] 扫描，这显然很昂贵且不易获得，要么需要腰椎穿刺以获取脑脊液——同样具有侵入性。” 一种简单、廉价且高度准确的血液测试可以在任何地方进行，这大大扩展了常规临床护理中生物标志物检测的可能性。 2023 年，AA 召集了另一个工作组，由杰克担任主席，以重新审视 2018 年的标准。去年 6 月发布的更新建议加倍强调了生物标志物作为诊断的观点。
由于目前尚无针对那些有生物标志物但没有症状的人的有效治疗方法，新的指南不鼓励对无症状人群进行检测，除非在研究背景下。 但是，针对生物标志物阳性的无症状人群的 lecanemab 和 donanemab 临床试验正在进行中——并且研究作者清楚地预见到，在未来，症状前检测将成为常规。“关键是，”杰克解释说，“我们正在为未来奠定基础，届时将会有已批准的治疗方法，这些方法已被证明可以减轻现在认知功能正常的人出现障碍。”
根据新的提议——现在是“临床框架”而不是“研究框架”——不久的将来，一个人走进年度体检，感觉身体完全健康，然后带着 AD 的诊断结果离开，这并非不可想象。 在杰克看来，这是赋予患者权力的体现。 “医学中的家长式作风是一个坏主意，”他坚持说。“告诉人们真相，并教育人们这意味着什么。” 在未来的某个世界里，那些被诊断出来的人可能会被提供一种简单的药丸或其他治疗方法，以延缓或完全预防痴呆症。 “那，”杰克说，“是圣杯。”
包括痴呆症专家 IWG 和美国老年医学会在内的其他团体强烈反对使用“诊断”这个词。 杜布瓦解释说，生物标志物的引入使该疾病成为“临床-生物实体”。 但在他看来，仅凭生物标志物不应诊断任何没有症状的人。“两者都是必要的，”杜布瓦补充道。 在 2024 年 11 月提出的新建议中，IWG 认为“仅根据 ... AD 生物标志物向认知正常的人披露 AD 诊断结果，是纯粹生物学疾病定义最成问题的含义。”
“诊断”和“有风险”之间的区别似乎是语义上的，但“诊断”这个词具有重要的现实意义。 它在临床医生和保险公司中具有分量，增加了治疗方法将被处方和承保的可能性。 这可能是好事，但也可能成为问题。 正如 2024 年诊断标准的第二稿的评论者之一指出的那样，根据这些标准诊断为 AD 的人中，有相当一部分会在从未表现出痴呆症迹象的情况下死亡。
开发一种筛查试验以识别症状前 AD 的可能性值得我们关注，但这位评论员补充说，医学领域的其他筛查计划显示出好坏参半的结果：一些“为个人带来了明显的好处和很少的危害，[而] 其他努力导致了资源浪费，甚至可能造成危害。” 这两种结果都可能是扩大使用 lecanemab 和 donanemab 的可能后果，这两种药物每年的费用分别为 26,500 美元和 32,000 美元，并且伴随有包括脑肿胀和出血风险的副作用特征。
使用 AD 生物标志物作为诊断的依据，而不是风险评估，也引发了关于被诊断者将如何接受这些信息的问题。 背负着自己有患痴呆症风险的知识是否是一种负担？ 这个问题对于遗传学家来说很熟悉，自从二十多年前可以进行与 AD 相关的基因检测以来，他们一直在与这个问题作斗争。
大卫·杰克尔/盖蒂图片社
这些基因通常分为两类。 三个基因的突变会导致早发型 AD，痴呆症的迹象通常在 55 岁之前就显现出来。 这些罕见突变合计占 AD 患者的不到 1%，而且它们在决定性方面是非典型的遗传学。 如果您携带这些突变之一，那么您几乎可以肯定会在 55 岁之前患上症状性 AD。 鉴于这种严峻的现实，人们理解，发现自己携带这些突变之一可能是创伤性的，遗传学专业人士制定了一项协议，以帮助人们决定是否要检测这些基因，并帮助他们应对结果。
另一组由易感基因组成，主要是 APOE，它对 AD 的风险有深刻但仍然是累进的影响。 携带 APOE ε4 的特定版本基因的单个副本的个体，在 85 岁时患 AD 的可能性是普通人群的两到三倍。 剂量会产生倍增效应：从父母双方遗传 APOE ε4 的人患该病的可能性高出 12 倍。 这些个体，称为 APOE ε4 纯合子，在 85 岁时有 60% 的机会患上 AD。 这种基因变异与更具决定性的近亲不同，并非那么罕见；美国 2% 的人是 APOE ε4 纯合子。
哈佛医学院医学遗传学家罗伯特·C·格林领导了一系列试验，研究向无症状成人披露 APOE AD 风险的影响，他回忆起 2000 年代初期围绕 APOE 检测问题的不确定性。 “我们不知道家庭中有多大比例的人会想要这个，”他说。“最重要的是，我们不知道如果我们披露当时（现在也是）无法治愈的疾病的风险因素，是否会在这些家庭成员中造成灾难性的痛苦。” 这项长达数十年的努力，称为 阿尔茨海默病风险评估和教育 (REVEAL) 研究，证实了许多人（但不是所有人）都想要这些信息——并且虽然对于那些 APOE ε4 检测呈阳性的人来说，这当然令人不安，但人们可以应对它。 事实上，格林说，那些选择参与研究的人报告说，获得他们的 APOE 结果具有“个人效用”。 “他们实际上利用这些信息做了对他们来说重要的事情，”他说。“他们购买了不同类型的保险。 他们与家人进行了交谈。 他们至少考虑过改变他们的职业规划。”
然而，REVEAL 信息的关键要素是 APOE 不是决定性的。 现在，一些研究人员正在提出论点，认为两个副本的 APOE ε4 等于 AD 的诊断，这可能会混淆该信息。 根据杰克的说法，根据 2024 年 AA 标准，APOE ε4 纯合性，就像早发型 AD 基因的突变一样，被认为是“0 期诊断”。 这种逻辑反映了这样一个事实，即携带这些基因变异的人天生就患有一种疾病，这种疾病很可能影响他们一生的大脑过程；这并不意味着他们一定会患上痴呆症，而且许多人不会。
您会去看一位通过检测发现生物标志物呈阿尔茨海默病阳性的外科医生或聘请一位律师吗？
神经病学家、巴塞罗那圣保罗记忆单元主任胡安·福尔特亚领导的一项大型研究，比较了基因型与生物标志物和大脑的尸检调查，也得出了类似的结论。 在 2024 年 5 月发表的一篇论文中，他们提出的证据表明，几乎所有 APOE ε4 纯合子，至少在 65 岁时，都有与疾病相关的早期大脑变化证据。 福尔特亚和他的同事认为，较早的发病和较差的预后意味着这是一种独特的 AD 形式，基因型具有诊断意义。 他们得出结论，影响全球 2% 的人口，使其成为“最常见的孟德尔 [单基因] 疾病之一”。
福尔特亚和他的合著者，就像 2024 年 AA 指南的作者一样，强调重新概念化该疾病的目的不是在治疗方法问世之前给健康人贴上 AD 的标签。 但这可能是采用这些变化的现实后果。 生物伦理学家、宾夕法尼亚大学医学伦理学部主任副教授艾米莉·A·拉金特撰写了关于 AD 重新定义将发挥作用的社会背景的文章。 “人们在缺乏关键领域有意义保护的情况下正在学习风险信息，”拉金特解释说。“我们真的需要思考当患者或研究参与者离开诊所，现在他们掌握了这些信息，并且在世界中运作时会发生什么。”
拉金特和她的同事在 2020 年进行了一项研究，研究了向 65 岁及以上的健康成人揭示 AD 生物标志物状态的影响，并且在许多方面，他们的发现与 REVEAL 研究的经验教训相呼应。 生物标志物呈阳性的参与者经历了负面情绪，但没有“极度痛苦”。
他们认为这些信息很有用，并改变了自己的生活，包括整理财务、购买保险、优先安排“遗愿清单”活动以及搬到离家人更近的地方。 但是，检测结果也改变了他们看待自身经历的视角。 检测结果呈阴性的人认为轻微的失误和“老年时刻”只是正常衰老的自然现象，而检测结果呈阳性的人则认为这是疾病的证据。 “我们从人们那里得到了一些令人难忘的引言，”拉金特补充道，“基本上是在问，这就是开始的方式吗？ 这就是开始吗？”
检测结果呈阳性的人还担心被他人视为与痴呆症相关。 拉金特发现，对污名和歧视的担忧很普遍，包括担心受到朋友和家人的不同对待。 “他们就像，‘我担心我的孩子们会拿走汽车钥匙，或者不让我照看我的孙子孙女，’”她说。
参与者还表达了对雇主和保险公司潜在歧视的担忧。 格林曾多次谈到保险公司高管在第一次听说该变异的检测时所经历的极端痛苦，而不是 APOE ε4 携带者所经历的痛苦。 “我被邀请参加各种保险会议，”他回忆道。 公司担心，知情的客户只会购买长期护理保险，如果他们患病风险增加，从而改变精算格局。 现在，伦理学家担心，随着检测变得更容易获得且更常规，保险公司可能会对客户采取报复行动，拒绝为生物标志物呈阳性或 APOE ε4 纯合子的人提供保险。
对就业歧视的担忧并非没有根据。 根据 2008 年通过的《遗传信息非歧视法案》(GINA)，美国雇主被禁止根据遗传信息歧视雇员。 但是，将生物标志物和基因型重新定义为诊断可能会使雇员更加脆弱。 GINA 的保护不适用于所谓的“显性疾病”，美国政府将其定义为疾病处于可以由医疗保健专业人员合理诊断的阶段。 当一个人的基因构成被宣布为诊断时，哪些保护措施仍然存在？
AD 生物标志物检测呈阳性的人可能会发现他们的雇主不愿意采取观望态度，特别是如果他们认为拥有认知障碍高风险的雇员会带来责任。 您会去看一位生物标志物呈 AD 阳性的外科医生或聘请一位律师吗？ 您是否认为这种状况是他们应该被要求披露的？ 将 AD 视为一个连续体的想法旨在促进早期干预，但最终可能会使人们不愿寻求护理或参与需要他们检测生物标志物或 AD 基因的临床试验。 “最终，”拉金特说，“我认为，如果我们不为研究环境之外的人们制定充分的保护措施，我们可能会真正限制我们招募人们进行研究的能力。”
2024 年 AA 指南和福尔特亚的论文都强调，答案是在更好的治疗方法问世之前，不鼓励在研究环境之外对健康人进行检测。 但是，检测不再完全由临床医生或专业组织控制。 APOE 筛查作为直接面向消费者的选择已存在十多年，首个可供购买的生物标志物血液检测于 2023 年宣布。
即使您打算仅向有症状的人提供检测，您究竟在哪里划定界限？ 痴呆症并非像维纳斯从贝壳中诞生那样完全成形地出现。 从所有合理的衡量标准来看，我的母亲在那天早晨在罗马的认知功能是完整的。 后来，随着她的意识混乱加剧，当我敦促她去看医生时，她同意了，然后又反悔了，泪眼婆娑地告诉我，她害怕听到诊断结果。 药物治疗带来的延缓是否足以弥补她在诊断结果的阴影下度过生命中最后美好一年的代价？ 这些是老龄化人口面临的新问题。
格林指出，“根据生物学特征而不是在‘游戏后期’才出现的临床表现来重新定义疾病，是医学向前迈出的重要一步。” 他补充说，“这种策略已被证明对囊性纤维化和镰状细胞病有帮助。” 但与此同时，格林承认，使用“诊断”这个词可能会错误地暗示不可避免性。 对于他的 APOE ε4 纯合子患者，他将其定义为“您患 AD 的风险增加，但是，你知道，这不确定。 而且您很有可能死于其他疾病。 所以让我们不要对此过于兴奋。 继续狂欢。” REVEAL 和其他研究表明，受影响的人在接受咨询后可以理解“有风险”的含义。 但正如拉金特的工作所表明的那样，如果他们周围的社会无法将痴呆症的认知衰退与其斑块和缠结的字面存在区分开来，那么教育患者可能是不够的。
早期识别有患痴呆症风险的人可能对受影响的人及其家人来说是危害和益处的混合体，但对于研究人员和那些销售治疗方法的人来说，这显然是一个福音。 症状前诊断将促进预防措施的销售，并创造一个忧心忡忡的健康人群体，他们将筹集资金并向政府机构施压，要求他们资助研究、批准药物并确保这些药物得到承保。 识别最有可能患上痴呆症的人也可能使该疾病的临床试验更有效率和成本更低。
由于这些原因，人们对 AA 工作组的组成提出了批评； 一篇 《纽约时报》文章报道，其约三分之一的成员“受雇于开发药物和诊断的公司”，另有三分之一的人披露了“来自行业来源的研究资助或合同、咨询费、酬金或其他付款”。 当《大众科学》询问时，杰克表示他没有利益冲突，并且“老实说，没有看到任何形式的偏见或商业利益渗入”。
让我们假设最终将会有预防措施来证明常规检测对于早期干预是合理的。 事实是，今天被诊断出患有 AD 的健康成年人将面临许多不确定性和很少的选择，即使他们作为正在进行的研究的参与者为可能更美好的未来做出贡献。
我们根据疾病的发生方式而不是疾病的表现方式来定义疾病的能力是一种强大的工具，它使我们能够更好地预测、诊断和治疗各种疾病。 “这是一个非常了不起的时刻，”拉金特承认，“但科学确实正在超越政策。 我们正在所有这些变化中经历一个需要找到新的伦理、法律、社会和临床方法来帮助患者和家庭的系统。”