事情很少像看起来那么简单，而看似复杂的事物可能只不过是深不可测的海洋表面上的涟漪。两位科学家道格拉斯·哈纳汉和罗伯特·A·温伯格在2000年发表的一篇名为《癌症的标志》的综合性论文中，简洁地描述了恶性肿瘤的机制——单个细胞获得一个又一个突变，直到它螺旋式地陷入癌症的兔子洞。
关于癌症的发生是由于正常细胞突变累积的观点可以追溯到几十年前。但正是哈纳汉和温伯格将越来越多的实验室结果和理论见解归纳为癌症细胞在发展成所谓的肿瘤生物时必须获得的六个特征。它必须获得刺激自身生长的能力，并忽略告诫其减速的信号（这就是癌基因和抑癌基因发挥作用的地方）。它必须学会规避即使是轻微受损的细胞也会自我毁灭的故障安全机制，并击败内部计数器——染色体末端的端粒——端粒通常限制细胞分裂的次数。它必须学会启动血管生成——自身血管的萌芽——并最终侵蚀周围组织并发生转移。
在发表十多年后，《标志》仍然是著名期刊《细胞》历史上被引用次数最多的论文，这几乎等同于说它可能是癌症生物学领域最有影响力的论文。在被称为单克隆理论（一个分裂的细胞及其分支后代树被称为克隆）中，《标志》中阐述的图景仍然是主要的范式，就像宇宙学中的大爆炸理论一样。创造始于一个奇点——一个原始的质能点——并膨胀形成宇宙。癌症始于一个叛变的细胞——温伯格普及了这个术语——扩张形成肿瘤。有了这个粗略的路线图，两位科学家期待着癌症理解的复兴
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凭借机制的整体清晰度，癌症的预后和治疗将成为一门理性的科学，目前的从业者将无法辨认……我们设想针对癌症的每种标志性能力的抗癌药物……我们设想有一天，癌症生物学和治疗——目前是细胞生物学、遗传学、组织病理学、生物化学、免疫学和药理学的拼凑而成——将成为一门具有概念结构和逻辑连贯性的科学，其水平可与化学或物理学相媲美。
癌症物理学！这仍然可能发生。但在论文发表了不谦虚的预测后的十年多时间里，科学家们继续揭示全新的复杂层面。
超越突变
在被称为细胞的生物微芯片内部，存在组件内部的组件和如此密集和流动的布线，以至于有时似乎不可能将这些线索分开。从更高的层面来看，如果不考虑癌细胞在其他细胞的复杂通信网络中的位置，就无法完全理解癌细胞内部发生的事情。在《标志》论文发表时，科学家们已经发现肿瘤不是恶性细胞的同质团块——它们还包含健康的细胞，这些细胞有助于产生肿瘤扩张和攻击组织以及插入血液供应所需的蛋白质。这种异常的生态系统被称为癌症微环境，整个会议和期刊都致力于理解它。
更复杂的是，人们逐渐意识到，可能导致癌症的基因变化不一定非得通过突变——细胞DNA中核苷酸字母的缺失、添加或重排来发生。信息可以通过更微妙的方式改变。
分子标签可以以某种方式与基因结合，使其失效——无法表达其遗传信息。（标签是甲基，因此这个过程称为甲基化。）基因也可以通过扭曲基因组的形状来增强或抑制。在标志性的图像中，DNA的交织线圈像水母一样优雅地漂浮在孤独的隔离中。但在细胞的混乱中，两个螺旋链缠绕在称为组蛋白的蛋白质簇周围。甲基和其他分子可以与螺旋本身或其蛋白质核心结合，并导致整个组件弯曲。当这种情况发生时，一些基因暴露出来，而另一些基因则被遮蔽。
这种改变细胞功能但使其DNA保持完好无损的改变被称为表观遗传学。Epi，来自古希腊语，可以表示“之上”、“上方”或“在……之上”。正如细胞具有基因组一样，它也具有表观基因组——覆盖在DNA硬件之上的软件层。与基因组本身一样，表观基因组也被保存并传递给子细胞。
所有这些研究表明，癌症可能不仅仅是基因断裂的问题。细胞中的干扰——致癌物、饮食甚至压力——可能会重新排列表观遗传标签，而不会直接突变任何DNA。假设甲基通常会阻止癌基因（一种刺激细胞分裂的基因）的表达。移除标签，细胞可能会开始疯狂分裂。另一方面，产生过多的标签可能会使通常会抑制有丝分裂的抑癌基因失活。细胞获得自由增殖，将更容易受到更多复制错误的影响。因此，表观遗传变化会导致遗传变化——而这些遗传变化可能会影响甲基化，从而引发更多的表观遗传变化……如此循环往复。
在实验室外，对这种情景的热情既来自希望，也来自恐惧。表观遗传学可能为某种物质充当致癌物提供一种途径，即使它已被证明无法破坏DNA。但与遗传损伤不同，这些变化可能是可逆的。表观遗传学发挥多大的作用仍然不确定。像细胞中发生的一切一样，甲基化和组蛋白的修饰都受到基因的控制——并且这些基因已被发现也在不同的癌症中发生突变。也许最终一切都归结为突变。
另一方面，一些科学家提出，癌症实际上始于表观遗传紊乱，为更剧烈的转变奠定了基础。
更令人不安的是一个有争议的观点，称为癌症干细胞理论[参见迈克尔·F·克拉克和迈克尔·W·贝克尔的《干细胞：癌症的真正罪魁祸首？》；《大众科学》，2006年7月]。在发育中的胚胎中，干细胞是那些具有无限自我更新能力的细胞——不断分裂和分裂，同时保持未分化状态。当需要某种类型的组织时，特定模式的基因会被激活，干细胞会产生具有固定身份的特化细胞。一旦胚胎成长为生物，成体干细胞就会发挥类似的作用，随时准备分化并取代已损坏或已到达生命尽头的细胞。由于健康组织来自一小部分这些强大的祖先，为什么肿瘤的情况不能相同呢？
这将是对传统观点的意外扭曲，在传统观点中，任何获得正确突变组合的癌细胞都能够产生新的肿瘤。想象一下，如果癌症的生长和扩散是由一小部分特殊细胞驱动的，这些细胞不知何故被赋予了一种称为“干性”的内在品质。只有癌症干细胞才具有无限复制、转移和播种另一种恶性肿瘤的能力。这可能会让肿瘤学家的事情变得容易得多。也许化疗失败是因为它们放过了癌症干细胞。移除这些关键细胞，恶性肿瘤就会崩溃。
当我努力将这一切融入大局时，我欣慰地发现研究人员似乎和我一样感到困惑。无论最终结果如何，将癌症视为达尔文主义过程——像生命本身一样通过随机变异和选择产生——的潜在观点仍然不会动摇。但作为局外人，试图理解癌症的本质，我感到因可能出现更多曲折而感到沮丧。
最终，所有生物学都归结为基因与基因之间的对话——在细胞内或细胞之间——在持续的分子喋喋不休中。然而，我没有考虑到，人体组织中的基因也可以与居住在我们体内的微生物中的基因交换信息。癌症是一种信息疾病，是细胞信号传递的混乱。现在还有另一个领域需要探索。
浑水摸鱼
对正常细胞生物学理解的改变又揭示了另一个复杂性。基因虽然具有创造和控制生命的力量，但它们是由仅仅四种核酸字母的组合制成的：G、C、A 和 T。每种都有独特的轮廓，这些凹凸不平的图案从 DNA 复制到称为信使 RNA 的分子，然后运送到核糖体，核糖体是利用这些信息制造蛋白质的细胞结构。这些蛋白质包括帮助遗传机制运行的酶。该理论最令人满意的简化是弗朗西斯·克里克所称的“中心法则”：DNA 到 RNA 到蛋白质。
复杂性很快随之而来。并非 DNA 的每一段都是蛋白质代码的一部分。一些序列用于制造信使 RNA 和转移 RNA。另一些则充当控制旋钮，调高和调低基因的音量，以调节其蛋白质的产生。有了所有这些错综复杂、相互锁定的机制，你几乎可以幻想整个东西都是工程师的产物。但大自然要混乱得多。例如，基因不是连续的。它们被废话片段打断。当遗传信息被重新印记到信使 RNA 中时，这些瑕疵——所谓的内含子——必须被编辑掉。它们是进化和熵的意外。事实上，只有一小部分基因似乎有用途。其余的被称为垃圾 DNA——数百万年来变得残废和被丢弃的基因的大杂烩。由于没有令人信服的理由摆脱碎片，它被一代又一代地携带下去，搭便车。
基因组的如此大部分保持沉默和惰性似乎难以置信。在其不断的修补中，进化肯定会为一些被丢弃的部分找到新的用途。在 20 世纪 90 年代初期，科学家们开始注意到垃圾 DNA 产生的一种新型 RNA。当它们附着在信使 RNA 上时，这些分子会阻止它传递信息。由于它们体积小，因此被命名为 microRNA。它们有不同的种类，并且随着它们数量的增加或减少，它们调节着各种蛋白质的产生。像细胞中的几乎所有其他东西一样，它们注定要在癌症中发挥作用。假设存在一种 microRNA，其作用是阻止促生长癌基因的表达。如果细胞产生的这种调节剂太少，那将鼓励增殖。另一种 microRNA 过量可能会导致抑癌基因的抑制。事实上，仅一个这样的分子就可能调节几种不同的基因，从而导致错综复杂的影响。垃圾 DNA 的突变一直被认为是无害的。但如果它们扰乱了 microRNA 的平衡，它们可能会将细胞推向恶性肿瘤。
不是垃圾的垃圾。基因——其中 99%——存在于我们的微生物中，而不是我们自己的细胞中。背景似乎正在与前景交换位置，我回想起了宇宙学中发生的事情，当时宇宙的大部分被证明是由暗物质和暗能量构成的。然而，尽管有了所有新的详细阐述，大爆炸理论本身仍然屹立不倒。它不像以前那么干净和简单，但它提供了图景的概括，一个框架，其中一切，包括异常现象，都有意义。
哈纳汉和温伯格的癌症六大标志似乎也正在发生同样的事情。2011 年 3 月，两位科学家撰写了《癌症的标志：下一代》。回顾他们论文发表以来的十年，他们得出的结论是，该范式比以往任何时候都更加强大。当然，存在复杂性。干细胞和表观遗传学可能会发挥更大的作用。最终，可能不止六个标志。希望这个数字将是有限且合理的小。