在对癌症宣战 30 多年后，可以宣告取得了一些重要的胜利，例如某些儿童癌症的 85% 生存率，这些癌症的诊断曾经意味着死刑。 在其他恶性肿瘤中，新药至少能够控制住病情，使其成为患者可以与之共存的疾病。 例如，2001 年，格列卫被批准用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)。 该药物已取得巨大的临床成功，许多患者在接受格列卫治疗后现已缓解。 但有证据强烈表明，这些患者并未真正治愈，因为导致疾病持续存在的恶性细胞库尚未被根除。
干细胞自我更新的能力使其不受规则的约束。
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长期以来的传统观点认为，体内残留的任何肿瘤细胞都可能重新点燃疾病。 因此，目前的治疗方法侧重于杀死尽可能多的癌细胞。 然而，这种方法的成功与否仍然非常不稳定，对于晚期最常见的实体瘤恶性肿瘤患者来说，预后仍然很差。
此外，在 CML 和其他一些癌症中，现在已经清楚的是，只有极少数的肿瘤细胞具有产生新的癌组织的能力，并且靶向这些特定细胞进行破坏可能是消除疾病的更有效方法。 因为它们是驱动新癌细胞生长的引擎，并且很可能也是恶性肿瘤本身的起源，所以这些细胞被称为癌症干细胞。 但人们也确实相信，它们曾经是正常的干细胞或其未成熟的后代，经历了恶性转化。
这种“少量恶性干细胞会导致癌症”的观点绝非新鲜事物。 干细胞研究被认为始于 20 世纪 50 年代和 60 年代对实体瘤和血液恶性肿瘤的研究。 对正常过程脱轨时发生的情况的观察揭示了健康组织发生和发育的许多基本原理。
今天，干细胞的研究正在为癌症研究提供启示。 在过去的 50 年中，科学家们已经详细了解了调节正常干细胞行为及其产生的细胞后代的机制。 这些新的见解反过来又导致了肿瘤内癌细胞中类似层级的发现，为流氓干细胞样细胞是许多癌症根源的理论提供了强有力的支持。 因此，为了成功地靶向这些癌干细胞进行根除，需要更好地了解良好的干细胞最初是如何变坏的。
有序行为
人体是一个高度区隔化的系统，由离散的器官和组织组成，每个器官和组织都执行对维持生命至关重要的功能。 然而，构成这些组织的单个细胞通常寿命很短。 今天覆盖您身体的皮肤实际上与您一个月前的皮肤不同，因为其表面细胞都已经脱落并被替换。 肠道内壁每隔几周就会更新一次，而有助于血液凝结的血小板的寿命约为 10 天。
在这些组织中维持工作细胞恒定数量的机制在全身范围内是一致的，事实上，在所有复杂物种中都高度保守。 它以少量长寿命干细胞库为中心，这些干细胞库充当补充功能细胞供应的工厂。 这种制造过程遵循严格监管和有组织的步骤，其中每一代干细胞的后代都变得越来越专业化。
造血细胞家族最好地例证了该系统。 血液和淋巴中发现的所有功能细胞都来自一个共同的亲本，即造血干细胞 (HSC)，它位于骨髓中。 HSC 库在成人骨髓细胞中占比不到 0.01%，但这些罕见细胞中的每一个都会产生更大的、中间分化的祖细胞群。 这些细胞反过来又通过几个阶段进一步分裂和分化为成熟细胞，负责特定任务，范围从抵抗感染到向组织输送氧气。 当细胞达到最终功能阶段时，它已经失去了所有增殖或改变其命运的能力，并且据说已终末分化。[中断]
与此同时，干细胞本身仍然未分化，它们通过独特的自我更新能力来维持这种状态：为了开始产生新组织，干细胞分裂成两个，但只有其中一个产生的子细胞可能会沿着增加特异性的路径前进。 另一个子细胞可能会保留干细胞的身份。 因此，整个干细胞库中的数量可以保持恒定，而中间祖细胞的增殖使得特定造血细胞类型的数量能够根据不断变化的需求快速扩展。
干细胞通过自我更新来重新创造自身的能力是它们最重要的定义属性。 它赋予它们无限的寿命和未来增殖的潜力。 相比之下，祖细胞在增殖过程中具有一定的自我更新能力，但它们受到内部计数机制的限制，只能进行有限次数的细胞分裂。 随着分化程度的增加，祖细胞后代繁殖能力稳步下降。
当移植造血干细胞或其后代时，可以观察到这些区别的实际意义。 在小鼠的骨髓经过辐照以破坏天然造血系统后，输送到骨髓环境中的祖细胞可以增殖并暂时恢复造血功能，但在四到八周后，这些细胞将死亡。 另一方面，单个移植的造血干细胞可以恢复动物一生中的整个血液系统。
造血系统的组织结构已经得到了 30 多年的充分理解，但最近在其他人体组织中也发现了类似的细胞层级结构，包括大脑、乳腺、前列腺、大小肠和皮肤。 受监管的干细胞行为的原则也在这些组织中共享，包括控制干细胞数量和指导有关单个细胞命运决定的特定机制。 例如，一些基因以及由其活动触发的事件级联（称为遗传途径）在决定干细胞的命运和功能方面发挥着关键作用。 其中包括以Bmi-1、Notch、Sonic hedgehog 和 Wnt 基因为主导的信号通路。 然而，这些基因中的大多数最初不是由研究干细胞的科学家发现的，而是由癌症研究人员发现的，因为它们的通路也参与了恶性肿瘤的发生。
已经注意到干细胞和癌细胞之间存在许多这样的相似之处。 恶性肿瘤的经典定义本身包括癌细胞明显的无限期存活和繁殖能力，它们侵入邻近组织并迁移（转移）到体内远处部位的能力。 实际上，通常严格控制细胞增殖和身份的约束似乎已从癌细胞中解除。
正常干细胞的自我更新能力已经使其免受限制大多数细胞寿命和增殖的规则的约束。 干细胞分化成多种细胞类型的能力使它们能够形成器官或组织系统的所有不同元素。 肿瘤的一个标志也是它们包含的细胞类型的异质性，就好像肿瘤是整个器官的非常无序的版本。 造血干细胞已被证明可以响应损伤信号而迁移到身体的远处部位，癌细胞也是如此。
在健康的干细胞中，严格的遗传调控使其无限生长和多样化的潜力受到控制。 移除这些控制机制，结果将是听起来非常像恶性肿瘤的东西。 这些共同点，以及越来越多的实验证据，表明干细胞调控的失败是许多癌症如何开始、如何永存以及可能如何扩散的原因。[中断]
阿喀琉斯之踵
某些组织（尤其是细胞周转率高的组织，如肠道和皮肤）中干细胞的存在似乎是替换受损或衰老细胞的过于复杂且效率低下的系统。 如果每个细胞都可以根据需要简单地增殖，以供应替换其受伤邻居的细胞，那么对于生物体来说，这难道不是更有意义吗？ 从表面上看，也许是这样——但这会使体内每个细胞都成为潜在的癌细胞。
恶性肿瘤被认为是在细胞内关键基因中“致癌”变化积累导致该细胞异常生长和转化时产生的。 基因突变通常通过直接损害发生，例如细胞暴露于辐射或化学物质，或者仅仅是在细胞分裂前不正确复制基因时的随机错误。 由于稀有的干细胞是大多数癌症发生的器官中唯一寿命长的细胞，因此它们代表了累积性遗传损伤的潜力库要小得多，这种损伤最终可能导致癌症。 不幸的是，由于干细胞的寿命如此之长，它们也成为此类损伤最有可能的储存库。
事实上，干细胞的长寿可以解释为什么许多癌症在组织受到辐射后几十年才发生——最初的损伤可能只是将健康细胞转化为恶性细胞所需的一系列突变中的第一个。 除了积累和保存这些致癌疤痕外，干细胞巨大的增殖能力使其成为恶性肿瘤的理想目标。 因为自然界对自我更新的调控非常严格，所以与缺乏这种能力的细胞相比，已经具有这种能力的细胞群体将需要更少的额外突变才能发生恶性转化。
几种可能的恶性肿瘤途径变得明显。
考虑到这些因素，几种可能的恶性肿瘤途径变得明显。 在一种模型中，突变发生在干细胞本身中，并且它们由此产生的对自我更新决策失去控制，从而产生易患恶性肿瘤的干细胞库。 随后引发恶性细胞增殖成肿瘤的其他致癌事件可能发生在干细胞或其后代（即已定向的祖细胞群）中。 第二种模型认为，致癌突变最初发生在干细胞中，但转化为癌症的最后步骤仅发生在已定向的祖细胞中。 这种情况需要某种方式重新激活祖细胞失去的自我更新能力。
目前的证据支持不同癌症中的两种模型。 并且至少存在一个例子，即这两个过程在同一疾病的不同阶段都发挥作用。 慢性粒细胞白血病是一种白细胞癌，由两个基因的不适当融合引起。 插入由此产生的融合基因会将正常的造血干细胞转化为白血病干细胞。 未经治疗的 CML 不可避免地会发展为一种称为 CML 急性危象的急性形式。 卡特里奥娜·杰米森和欧文·韦斯曼（当时都在斯坦福大学医学院）证明，在发展为 CML 急性危象的患者中，导致这种更具毒性的疾病版本的特定额外遗传事件赋予了某些祖细胞自我更新的能力。
稳步追求
在过去的十年中，有证据表明干细胞可能变成恶性肿瘤，并且只有某些癌细胞与干细胞共享多种特征，这加强了肿瘤生长背后的驱动力可能是干细胞样癌细胞亚群的观点。 该理论历史悠久，但过去缺乏证明它的技术。
到 20 世纪 60 年代，一些科学家已经开始注意到同一肿瘤内的细胞群在产生新的肿瘤组织的能力方面存在差异。 1971 年，C. H. Park 及其在多伦多大学的同事表明，在从原始或“原发性”骨髓瘤（一种影响骨髓中浆细胞的癌症）中提取的细胞培养物中，细胞在其增殖能力方面表现出显着差异。 当时，Park 的小组无法果断地解释这种现象，因为至少有两种可能的解释：所有细胞可能都具有在培养物中繁殖的能力，但碰巧只有一些细胞这样做，或者肿瘤中存在细胞层级结构，癌干细胞正在产生非肿瘤细胞，或不具备增殖能力的细胞。[中断]
摧毁驱动疾病的引擎，让非肿瘤细胞自行死亡。
华盛顿大学的菲利普·J·费尔考夫已于 1967 年证明，干细胞模型可能是白血病的正确模型。 费尔考夫使用一种称为 G-6-PD 的细胞表面蛋白标记物（可以识别细胞的谱系）表明，在一些患有白血病的女性中，肿瘤细胞以及它们更分化的非肿瘤后代都来自同一个母细胞。
这些早期研究对于癌症干细胞模型的发展至关重要，但它们仍然受到研究人员无法分离和检查肿瘤内不同细胞群体的限制。 因此，干细胞生物学中的一个关键事件是 20 世纪 70 年代开始商业化提供的仪器，称为流式细胞仪，它可以根据不同活细胞群体所携带的独特表面标记物自动对其进行分类。
癌症干细胞研究演变过程中的第二个关键事件是在 20 世纪 90 年代出现的自我更新的结论性测试。 在斯坦福大学的韦斯曼和多伦多大学的约翰·E·迪克开发出允许正常人类干细胞在小鼠中生长的技术之前，不存在建立人类细胞自我更新的分析方法。 迪克使用流式细胞术和这种新的小鼠模型，于 1994 年开始发表一系列开创性的报告，确定了白血病中的癌干细胞。 2003 年，约翰·霍普金斯大学的理查德·琼斯在多发性骨髓瘤中鉴定出了癌干细胞群。
同年早些时候，我们在安娜堡密歇根大学的实验室小组发表了实体瘤中癌干细胞的首个证据。 通过将来自人乳腺肿瘤的分类细胞群移植到小鼠体内，我们能够证实并非所有人乳腺癌细胞都具有相同的产生新肿瘤组织的能力。 只有细胞的一个亚群能够在新的环境中重新创建原始肿瘤。 然后，我们将这些新肿瘤的表型或物理特征与患者样本的表型或物理特征进行了比较，发现新肿瘤的概况与原始肿瘤的概况相同。 这一发现表明，移植的肿瘤细胞既可以自我更新，也可以产生原始肿瘤中存在的所有不同细胞群，包括非肿瘤细胞。
我们的研究证明了乳腺癌中存在与血液恶性肿瘤中类似的细胞层级结构。 从那时起，癌干细胞生物学的研究呈爆炸式增长，世界各地的实验室继续在其他形式的癌症中发现类似的肿瘤细胞亚群。 例如，2004 年，多伦多大学彼得·迪克斯的实验室从原发性人类中枢神经系统肿瘤中鉴定出具有在小鼠中再生整个肿瘤能力的细胞。 此外，他发现一种生长速度最快的人类脑癌——髓母细胞瘤中存在大量所谓的癌干细胞，而在侵袭性较弱的脑肿瘤类型中发现的肿瘤细胞要少得多。
近期一项相关的深入研究领域也为癌干细胞模型提供了支持。 肿瘤所处的信号环境或微环境似乎对恶性肿瘤的发生和维持产生强烈影响。 对正常人体细胞以及干细胞的研究已经确立了来自周围组织和支持性细胞外基质的信号在维持给定细胞的身份和指导其行为方面的必要作用。 例如，从体内通常的环境中取出并放置在培养皿中的正常细胞倾向于失去其某些分化的功能特征。 相比之下，干细胞必须在提供信号的培养基上培养，告诉它们保持未分化状态，否则它们将迅速开始增殖和分化——似乎这是它们的默认编程行为，只有微环境信号才能控制它。[中断]
在体内，干细胞微环境是字面意义上的飞地，被特定细胞类型包围，例如在骨髓中形成结缔组织的基质细胞。 除少数例外，干细胞始终保留在它们的微环境中，有时通过粘附分子物理连接到微环境。 另一方面，祖细胞会离开微环境，通常在监护细胞的护送下，随着它们变得越来越分化。
微环境信号在维持干细胞未分化状态和使其保持静止状态直到被调用以产生新细胞方面的重要性表明，这些局部环境信号可能对癌干细胞发挥类似的调控作用。 例如，有趣的实验表明，当移植到新的微环境时，由于致癌突变而易患恶性肿瘤的干细胞仍然无法产生肿瘤。 相反，移植到先前被辐射损伤的组织环境中的正常干细胞确实会产生肿瘤。
许多与干细胞及其微环境之间信号传导相关的相同遗传通路都与癌症有关，这也表明微环境在最终转变为恶性肿瘤中发挥作用。 例如，如果恶性干细胞受到微环境的控制，但微环境以某种方式被改变和扩大，那么恶性干细胞库也将有增长空间。 另一种可能性是，癌干细胞内的某些致癌突变可能使其适应不同的微环境，再次使它们能够增加数量并扩大其领地。 第三种替代方案是，突变可能使癌干细胞完全独立于微环境信号，从而解除对自我更新和增殖的环境控制。
逼近
癌症干细胞模型对我们理解和治疗恶性肿瘤的方式的影响是显而易见且引人注目的。 当前的疗法针对所有肿瘤细胞，但我们的研究和其他研究表明，只有少数癌细胞具有重建和永续恶性肿瘤的能力。 如果传统疗法缩小了肿瘤但错过了这些细胞，癌症很可能会复发。 专门靶向癌干细胞的疗法可以摧毁驱动疾病的引擎，让任何剩余的非肿瘤细胞最终自行死亡。
医疗实践中已经存在支持这种方法的间接证据。 例如，在睾丸癌化疗后，会检查患者的肿瘤以评估治疗效果。 如果肿瘤仅包含成熟细胞，则癌症通常不会复发，也不需要进一步治疗。 但是，如果肿瘤样本中存在大量未成熟外观（即未完全分化）的细胞，则癌症很可能复发，标准方案要求进一步化疗。 这些未成熟细胞是否是最近的后代，表明存在癌干细胞仍有待证明，但它们与疾病预后的关联令人信服。
然而，不能仅根据外观来识别干细胞，因此，为了更好地理解癌干细胞的独特特性，首先需要改进分离和研究这些稀有细胞的技术。 一旦我们了解了它们的独特特征，我们就可以利用这些信息通过量身定制的治疗方法来靶向癌干细胞。 例如，如果科学家发现导致特定类型癌干细胞具有自我更新能力的突变或环境线索，那么这将是禁用这些肿瘤细胞的明显目标。
罗切斯特大学的克雷格·T·乔丹和莫妮卡·L·古兹曼已经证明了这种策略前景的光明例子。 2002 年，他们鉴定了被认为引起急性髓性白血病 (AML) 的恶性干细胞的独特分子特征，并表明癌干细胞可以被特定药物优先靶向。 去年，他们报告了他们的发现，即一种从小白菊植物中提取的化合物诱导 AML 干细胞自杀，同时使正常干细胞不受影响。[中断]
一些研究小组希望训练免疫细胞识别并追击癌干细胞。 还有一些人正在探索使用现有药物来改变微环境信号传导，希望剥夺癌干细胞帮助它们茁壮成长的环境线索。 正在研究的另一个想法是，可以开发出迫使癌干细胞分化的药物，这应该会剥夺它们的自我更新能力。
最重要的是，癌症研究人员现在正在追查嫌疑人。 通过结合多种方法，旨在靶向癌干细胞维持所独有的遗传途径，并破坏肿瘤细胞及其环境之间的串扰，我们希望能够很快找到并逮捕癌症的真正罪魁祸首。