你对高中生物课的记忆可能有些模糊了，但可能有些事情你还没忘记。比如，你是由你的父母组成的——你的母亲和父亲各自提供了你一半的基因，而且每位父母的贡献是平等的。格雷戈尔·孟德尔，通常被称为现代遗传学之父，在19世纪后期提出了这个概念，它一直是我们理解遗传学的基础。
但在过去的几十年里，科学家们了解到孟德尔的理解是不完整的。的确，孩子们从母亲那里继承23条染色体，从父亲那里继承23条互补染色体。但事实证明，来自母亲和父亲的基因对发育中的胎儿的影响程度并不总是相同的。有时，你从哪位父母那里继承基因很重要——在这些情况下，基因被称为印记基因，因为它们携带额外的分子，就像邮票一样，为孟德尔遗传增加了全新的复杂性。这些分子印记使基因沉默；某些印记基因被母亲沉默，而另一些则被父亲沉默，结果是基因激活的微妙平衡，通常会产生一个健康的婴儿。
然而，当这种平衡被打破时，就会出现大问题。由于大多数被标记的基因都会影响大脑，因此主要的印记错误会表现为罕见的发育障碍，例如普拉德-威利综合征，其特征是轻度智力迟钝和导致肥胖的荷尔蒙失衡。最近，科学家们开始怀疑，更细微的印记错误可能导致常见的精神疾病，如自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默病。更好地理解印记是如何出错的，可能会为医生提供治疗甚至预防其中一些疾病的新方法。
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通过对印记基因的研究，研究人员还在揭示关于我们父母的基因如何影响我们大脑的线索——似乎母系基因在某些大脑区域的形成中起着更重要的作用，例如语言和复杂思维区域，而父系基因对涉及生长、饮食和交配的区域有更大的影响。“你需要父母双方才能得到一个正常的大脑，”加州大学戴维斯分校的医学微生物学家珍妮·拉萨尔说，她的实验室专注于印记。“我们真的才刚刚开始理解这意味着什么。”
为了理解印记的含义，了解一些基本知识是有帮助的。印记是一种表观遗传学（意思是“超越遗传”）机制，这是一种分子变化，可以发生在细胞内部，影响基因被激活的程度，而不会改变潜在的遗传密码。发生在卵细胞和精子细胞中的印记类型被称为“基因组印记”，指的是其基本的遗传性质。其他类型的印记可能是环境影响的结果，例如父母的养育或虐待。[有关表观遗传学的更多信息，请参阅埃德蒙·S·希金斯撰写的“精神疾病的新遗传学”；《大众科学思想》，2008年6月/7月。]
早在几十年前，很少有人想到，除了我们DNA中的基本遗传密码之外，还存在可遗传的遗传影响。然后，在1984年，剑桥大学和费城威斯达研究所的生物学家分别尝试培育出具有父亲染色体或母亲染色体双份拷贝的小鼠，而不是来自每位父母的一份拷贝。根据孟德尔理论，幼鼠应该没问题——毕竟，它们有正确数量的基因和染色体。然而，所有胎儿都死了，这表明仅仅拥有每条染色体的两份拷贝是不够的——每对染色体必须由来自母亲的一条染色体和来自父亲的一条染色体组成。但研究人员还不知道为什么。
沉默的印章
答案是基因组印记，正如生物学家在20世纪90年代早期发现的那样。在一系列发表在《自然》和《基因与发育》杂志上的论文中，研究人员在小鼠中鉴定了第一个印记基因，所有这些基因都与一种名为胰岛素样生长因子2（IGF-2）的蛋白质有关，该蛋白质在调节幼崽的大小方面起作用。小鼠母亲沉默了这个基因，导致胎儿幼崽更小、更容易携带，而小鼠父亲则抑制了一种编码IGF-2蛋白质受体的基因——阻止受体的抑制作用，从而使幼崽能够长得更大。自那项发现以来，科学家们已经发现了60多个通常由一位父母或另一位父母印记的人类基因。
基因通过将称为甲基的分子添加到基因的DNA中而被印记。由于一些尚未完全理解的原因，这种甲基化阻止了基因信息的表达，或转录成RNA和蛋白质，这是身体的基本组成部分。这就像印记“印章”阻止细胞读取基因的代码一样。女性的卵子只携带她母亲传给她的基因组印记；她父亲的印记被抹去。同样，男性在他的精子中传递的基因也以他父亲基因相同的方式被印记。
通常，母亲的特定基因拷贝和父亲的相同基因拷贝都会表达。当基因不同时（例如，如果母亲是蓝眼睛，父亲是棕色眼睛），两个基因都会被翻译成蛋白质，最终结果是每个基因效应的组合（棕色蛋白质掩盖了蓝色——尽管实际上有几个基因促成了眼睛颜色）。然而，当母亲的基因被甲基组印记时，它实际上变得沉默了——母亲的基因随后永远不会表达。由于只有父亲的基因产物正在制造，因此实际上只有一半的特定RNA或蛋白质可供身体使用。同样，当父亲的基因拷贝被印记时，该基因被沉默，并且只有母亲的基因用于制造其RNA或蛋白质。
寻找印记的证据是很棘手的。如果一个人基因的两个拷贝在序列上略有不同，遗传学家可以分析从该基因产生的RNA，看看它是否也具有两种变体。如果他们只发现一种，那么该基因可能被印记，因为其中一个基因拷贝没有表达。如果研究人员可以访问父母的DNA，他们可以验证哪个父母的基因被沉默了。由于发现过程复杂且耗时，科学家们认为他们只鉴定了基因组印记基因的一小部分。然而，许多目前已知的印记基因都会影响大脑——这解释了为什么当印记出错时，它会对神经发育产生深远的影响。
失衡
罕见的印记错误疾病之一是天使综合征，它影响全世界每12,000至20,000名儿童中的一人。患有这种综合征的儿童过度活跃，经常微笑和大笑。此外，研究表明，超过40%的受影响儿童也患有自闭症谱系障碍——在语言和社交技能方面遇到很大困难。该综合征的标志是15号染色体一小部分区域中母系表达蛋白质的减少，该区域通常也被父系印记。换句话说，来自父亲的基因像往常一样被沉默，但母亲的基因也被错误地印记——它们的活性不如它们应该有的活性来平衡父亲的印记效应。这些儿童的大脑发育异常：他们的大脑皮层略小于正常水平，2008年对小鼠的研究表明，小脑中的细胞也是非典型的。
当印记平衡向另一个方向倾斜时——来自母亲的净影响过大——另一种罕见的印记疾病就会出现，称为普拉德-威利综合征，影响每10,000至25,000人中的一人。它是由15号染色体同一区域的父系表达丧失引起的，原因是印记不规则（尽管它也可能是由于母亲15号染色体拷贝加倍引起的）。对患有普拉德-威利综合征的儿童进行的磁共振成像研究显示，他们的垂体结构异常，脑干相对较小，大脑皮层萎缩。患有这种疾病的儿童有轻度智力迟钝，并表现出荷尔蒙问题，这通常导致他们在青少年和成年期变得肥胖。
一些科学家认为，印记问题不仅是罕见发育障碍的原因。它们可能导致当今社会困扰我们的常见精神疾病，如自闭症和精神分裂症。例如，伦敦经济学院的社会学家克里斯托弗·巴德科克对自闭症有着个人的兴趣，这促使他和他的同事们调查印记对这种疾病的影响。
相反的疾病
巴德科克一直认为，与大多数人相比，他更接近自闭症谱系。“现代诊断工具表明，相当大一部分人口是这样的——尤其是男性，”他解释说。“我读的关于自闭症的文章越多，我就越忍不住注意到，我也可能是这些人之一。”多年来，巴德科克对自闭症的兴趣催生了一个激进的想法。“我突然意识到，自闭症的症状和偏执型精神分裂症的症状之间存在着惊人的对称性，”他回忆道。自闭症，从拉丁语大致翻译为“自我导向”，其特征是社交互动、眼神交流和语言发展受损。另一方面，精神病性障碍，如精神分裂症，可以被认为是相反的：自闭症中缺乏自我意识可以与精神病患者中常见的夸大妄想形成对比。
1993年的一天，在伦敦乘坐通勤火车时，巴德科克偶然看到一篇《新科学家》杂志上的文章，内容是关于印记在IGF-2基因表达中的作用，IGF-2是一种可以影响婴儿大小的蛋白质。巴德科克突然意识到，“对基因组印记的见解可以解释很多关于精神疾病的事情，以及你最终是患上自闭症还是精神病，”他说。
自那以后，巴德科克和不列颠哥伦比亚省西蒙弗雷泽大学的进化生物学家伯纳德·克雷斯皮发展了这一理论，最近在《自然》杂志上发表了一篇关于基因组印记在自闭症和精神病性障碍中可能发挥作用的文章。“这些疾病彼此相反，而印记是可以调节这种对立特征的机制之一，”克雷斯皮提出。他们说，虽然印记通常会构建一个平衡的大脑，但如果一位父母的贡献超过另一位父母的贡献，那么可能会发展成自闭症谱系障碍（他们认为这是父系影响过大的结果）或精神病（母系影响过大的结果）。
间接证据支持了他们的理论。自闭症的特征是出生体重高，如果自闭症是由父系影响过大的大脑引起的，考虑到印记与生长调节基因之间的联系，人们可能会预期到这一点。此外，天使综合征的特点是父系净影响较大，40%的天使综合征患者也会患上自闭症。另一种罕见的疾病贝克威思-威德曼综合征可能是由11号染色体区域沿线的几种不同改变引起的，其中一种改变涉及用额外的父系拷贝替换该区域的母系拷贝。圣安德鲁斯大学苏格兰研究人员在2008年发表的一项研究表明，患有这种疾病的儿童患自闭症的风险增加了10倍——再次表明印记、相对父系影响过大和自闭症谱系障碍之间存在联系。
虽然没有直接证据表明精神分裂症和双相情感障碍等精神病性疾病是另一个方向上异常基因组印记的结果，但仍然有一些有趣的线索表明存在这种联系。例如，几乎所有患有普拉德-威利综合征的儿童都患有精神病性障碍。
近年来，非发育性疾病也与印记有关。约翰·霍普金斯大学的研究人员在2002年《美国医学遗传学杂志》上发表的一项研究报告称，使人们易患晚发性阿尔茨海默病的基因变异最常来自母亲，这可能与印记有关。同一杂志1995年发表的一项研究发现，双相情感障碍也优先从母亲那里遗传，而1997年《神经病学》杂志发表的一项研究发现，如果抽动秽语综合征是从父亲而不是母亲那里遗传的，则其症状不同且发病较晚——再次表明（但尚未证明）印记可能在其发展中发挥作用。“仍然有很多点需要连接起来，”圣达菲研究所的进化理论家乔恩·威尔金斯说。
如果印记与常见精神障碍的发展密切相关，那么有一天，使用药物来操纵基因表达来治疗患者可能是合适的。一种方法可能是降低目标基因的活性，使用一种称为RNA干扰的疗法——因为它会干扰基因表达。一种降低生长相关肿瘤基因表达的RNA干扰版本目前正在加利福尼亚州和德克萨斯州进行临床试验。美国食品和药物管理局批准的两种用于治疗血细胞疾病的药物，地西他滨和阿扎胞苷，可防止甲基组添加到血细胞中的基因，这表明这种方法可能有助于纠正其他组织中的印记错误。虽然印记错误的许多影响在子宫中显现出来，但在出生后治疗不平衡的基因表达也可能减少或消除这些发育疾病中的一些症状。
随着科学家们揭示印记在精神疾病中的作用，他们也在揭示我们父母双方对我们大脑和行为贡献的一些有趣的非对称性。在1995年《美国国家科学院院刊》和1996年《发育脑研究》杂志上发表的两项里程碑式研究中，剑桥发育生物学家E·巴里·凯弗恩和他的同事们发现，某些大脑区域几乎完全由母亲的基因控制，而另一些区域则由父亲的基因控制。在研究人员创建了由仅有少数细胞组成的正常小鼠胚胎后，他们将它们在培养皿中与由纯父系或纯母系染色体组成的双细胞胚胎结合起来。由此产生的胎儿由主要父系或主要母系表达的基因组成。
父系影响较大的小鼠大脑较小，身体较大，大脑细胞在下丘脑和隔膜中大量生长——这些区域维持能量平衡并调节觅食、交配、情感表达和社交攻击等行为。相反，母系影响较大的小鼠身体较小，大脑较大——尤其是前脑和参与智力、复杂情绪反应、计划和解决问题的区域。
虎父无犬子
这些发现表明，父亲的基因在诸如进食和交配等本能行为的发展中起着更大的作用，而母亲的基因更集中于高级认知的发展。“母系的影响更多地体现在大脑的语言和社交执行功能方面，从某种意义上说，这些方面更复杂，”拉萨尔解释说。
人类的心理学研究也支持了这些数据。在2006年发表在《神经遗传学杂志》上的一项研究中，多伦多贝克雷斯特医院的心理学家招募了由成年兄弟姐妹及其亲生父母组成的家庭。研究人员给他们做了由依赖于特定大脑区域的任务组成的测试。兄弟姐妹在涉及额叶和顶叶以及海马体的任务中的表现与他们的母亲非常相似，这表明使用这些区域的技能来自母亲。然而，作者承认，孩子们也可能在这些类型的技能上与他们的母亲相似，因为他们在童年时期与母亲相处的时间很多。
然而，不可辩驳的是，基因组印记颠覆了一些最基本的生物学原则。一个世纪以来对遗传学、发育生物学和神经科学的研究都基于根本不正确的遗传概念——这意味着我们对大脑的了解远比我们想象的要少。“我们有很多新东西，从根本上说，我们甚至不知道如何理解，”威尔金斯承认。我们不能再将自己视为父母的粗略组合，而是视为在进化过程中由数千个母系和父系碎片精心制作而成的复杂谜题。一旦我们识别出所有部件——这将本身就是一个巨大的挑战——我们接下来就需要破译它们是如何组合在一起的。“这只是需要时间，”威尔金斯说。
性别之战
基因组印记，其中某些基因被母亲沉默，另一些基因被父亲沉默，为传统的遗传概念增加了一层复杂性。当印记出错时，会导致可怕的神经系统问题——那么它最初是如何进化的呢？进化生物学家提出了几种理论，但最广为接受的理论是“亲代冲突”理论。哈佛大学生物学家戴维·黑格提出的这一理论基于两个前提：首先，我们的祖先随着时间的推移进化出了有助于他们将尽可能多的基因传递给后代的行为。第二个前提是，我们的女性祖先倾向于与不止一个男性生育孩子——而早期的男性原始人则尽可能多地使女性怀孕。
如果这些假设是正确的，那么根据该理论，创造一个要求母亲尽可能多地提供营养和关注的婴儿符合男性的进化利益——以牺牲母亲的其他孩子为代价，这些孩子据推测是由其他男性所生的。相反，拥有不太苛刻的孩子的最佳利益符合女性的利益，因为她的目标是在她所有的孩子之间平均分配她的资源，以便他们有相同的生存机会。
黑格说，这些对立的力量通过基因组印记相互斗争。母亲倾向于沉默促进生长和苛刻行为的基因，而父亲倾向于沉默抑制生长和苛刻行为的基因。“他们对怀孕的需求存在这种对比，”威尔士卡迪夫大学的行为遗传学家安东尼·R·艾尔斯说。
一些关于印记的研究支持了这一理论：母亲经常沉默与生长相关的基因，这实际上使由此产生的促生长蛋白质的浓度减半，研究表明，父亲提供的基因在参与喂养和吮吸的大脑区域的发展中比母亲提供的基因起更大的作用。但是，尽管大多数研究人员都同意这种亲代冲突理论解释了印记的起源，但仍然只有强有力的间接证据表明它是正确的。
注：本文最初以“一块拼布般的大脑”为标题印刷。