唐氏综合征 (DS) 是一种无法治愈的遗传性疾病，据估计影响美国 40 万人。其特征是认知能力受损和身体发育异常。虽然科学家早就知道 DS 是由遗传全部或部分21 号染色体的额外拷贝引起的，但唐氏患者常见的大脑缺陷的根本原因尚未完全阐明。
现在，一个使用 DS 小鼠模型的科学家合作团队发现，仅有两个基因就导致了他们动物中存在的大部分大脑异常。科学家们希望他们的发现将有助于科学家了解患有这种疾病的人类的大脑缺陷，并有助于开发药物来治疗唐氏患者的认知障碍。
先前的研究表明，DS 小鼠的大脑缺陷很早就发生，在小鼠仍在发育胚胎时就出现了。这些缺陷是由于大脑神经元彼此之间如何沟通的异常引起的——通过兴奋性信号（刺激其他神经元进行沟通）或抑制性信号（阻止其他神经元放电）。在胚胎发育过程中，建立兴奋性和抑制性神经元的适当比例对于最佳大脑功能至关重要。这些电路是记忆形成和学习的基础。
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人类 21 号染色体上有 300 多个基因。因此，DS 的某些特征——包括认知缺陷、心脏缺陷、胃肠道问题和肌张力低下——可能是由于 21 号染色体上单个基因的额外拷贝；额外基因的组合；或某些冗余基因可能对其他染色体的基因产生影响。这种复杂性大大减缓了研究人员试图了解如此多种症状和异常如何产生的遗传基础的步伐。
在由当时在华盛顿特区儿童国家医疗中心的 Tarik Haydar 领导的新研究中，科学家们试图确定 DS 小鼠中哪些额外的基因导致了大脑缺陷。（Haydar 目前是波士顿大学医学院的解剖学和神经生物学教授。）他们的结果于 7 月 18 日在网上发表在Nature Neuroscience（《大众科学》是自然出版集团的一部分）上。
首先，科学家们发现胚胎 DS 小鼠的大脑中兴奋性和抑制性神经元的比例异常，抑制性细胞的数量要多得多。然后，他们查看了 DS 小鼠中存在的额外基因列表，并将注意力集中在 Olig1 和 Olig2 上，之前的研究已知这两种基因可以编程发育中的大脑产生抑制性神经元。然后，他们设计了一代 DS 小鼠，使其具有这些基因的正常遗传剂量。他们发现，仅仅消除多余的 Olig1 和 Olig2 拷贝就可以防止大脑缺陷并恢复神经元之间的正常通讯。
“这是一组非常精巧的实验，非常难做，”约翰霍普金斯大学医学院的生理学教授 Roger Reeves 说，他研究唐氏综合征中基因作用的机制，但没有参与这项研究。Reeves 说，研究结果“大大扩展了我们对这些失衡如何产生的理解，并证明了[这些基因]在这种失衡中的具体作用”。他补充说，这些发现对目前正在进入临床试验的几种旨在改善 DS 认知缺陷的药物具有重要意义。
下一步将是确定成年小鼠的行为是否不同或在学习和记忆测试中表现更好。Reeves 指出，近年来科学家们对这些测试的有效性提出了质疑，但他说，总的来说，该团队的数据“强烈暗示”修改后的小鼠在功能测试中表现会更好。
尽管现在说这些发现如何与患有 DS 的人类相关还为时过早，但 Haydar 指出，人类也具有 Olig1 和 Olig2，并且这些基因产生的蛋白质在小鼠和人类中执行类似的功能。研究人员在他们的论文中得出结论，这些基因可用作“合理开发 DS 认知障碍早期干预疗法的生物标志物”。
Haydar 还希望他的团队可以使用这些结果开始寻找影响 Olig1 和 Olig2 表达的分子，以防止 DS 小鼠的大脑缺陷。这些实验可能会导致新的治疗 DS 认知障碍的人类疗法，而认知障碍通常是该疾病最令人衰弱的方面。
“这是一个非常棘手的问题，”Haydar 说。在理解 DS 缺陷的遗传基础方面取得的进展令人沮丧，部分原因是可能涉及的基因数量众多，而且还因为很多事情都发生了变化，他解释说。“仅仅这两个基因本身就能产生重大影响，这是一个很大的惊喜，”他补充说。“它给了我们解开这个谜团的希望。”