我们说某事是“火箭科学”时,意味着它极其复杂。但或许“神经科学”会是更贴切的比喻——我们对大脑了解得越多,新的问题就越多。例如,一个看似简单的问题:脑细胞如何交流?我们知道它们使用化学物质互相传递信息。但神经元究竟如何释放这些神经递质,然后准备好发出又一个快速连续的信息呢?
这一操作发生在极小的尺度上——科学家实际上无法观察到这个过程,因此他们必须依靠不太直接的测量方法来确定发生了什么。而且由于这些数据通常可以用多种方式解释,关于神经递质释放的争议已经持续了几十年。实验室技术的最新进展加剧了这场辩论,最终理解这种基本细胞机制的希望使赌注变得很高。答案至关重要,因为我们大脑中的化学物质与从思想和情感,到精神疾病、成瘾和疾病的一切都息息相关。
我们已经对神经递质的旅程了解了很多。以多巴胺为例:在每个神经元内,这种化学物质都包含在囊泡中,囊泡是小的气球状囊袋,在细胞内运输物质。当囊泡接收到电信号时,它会将多巴胺带到细胞壁,并将其释放到突触中,即神经元之间的空间。在多巴胺的情况下,信号可能是你的味蕾在接收到一块巧克力蛋糕后产生的电脉冲。信号导致囊泡释放其多巴胺负荷,多巴胺在突触中漂浮,直到被其他神经元检测到,这些神经元接收到信息“这很愉悦!”
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但是,囊泡在释放多巴胺后会发生什么呢?这就是争论的焦点。在囊泡数量有限的情况下,细胞如何快速响应随后的脉冲?科学家们提出了两种主要的、对立的囊泡回收机制,很像回收玻璃瓶的两种主要选择。快速的方法是保持瓶子完整,只需重新装满即可。较慢的方法包括完全熔化瓶子并制造新的瓶子。在细胞中,最大的问题是,囊泡是否曾经以快速的方式回收?也就是说,它们能否短暂地接触细胞壁,释放其内容物,然后在保持其形状的同时脱离?或者,囊泡是否总是完全被细胞壁吸收,然后在稍后重新形成?
“亲吻和奔跑”
当科学家们最初开始分离和研究囊泡时,人们认为这些储存容器总是与细胞壁完全融合,被分解,然后在一种细胞瓶工厂中重新组装。1961年,研究人员发现囊泡上覆盖着一种蛋白质。1973年,生物物理学家约翰·E·豪瑟(现就职于华盛顿大学医学院)和美国国立卫生研究院的托马斯·S·里斯发现,这种蛋白质是囊泡重建的重要参与者。两年后,该蛋白质被纯化并命名为网格蛋白。网格蛋白辅助组装现在被认为是囊泡融合的经典模型,但事实证明它相当缓慢。研究人员可以通过监测细胞壁储存电荷的能力(或其电容)来测量囊泡回收所需的时间。当囊泡坍缩到细胞壁中时,细胞的电容会增加;当囊泡重新构成并再次脱离时,电容会恢复正常——整个过程大约需要30秒。
在神经系统的背景下,半分钟似乎是永恒的,神经系统必须每秒对数十个刺激做出反应。1973年,生物学家布鲁诺·切卡雷利首次提出了一种快速回收方法,称为“亲吻和奔跑”,以解释青蛙的快速递质释放和突触的快速放电。“亲吻和奔跑”似乎也解释了电子显微镜捕获的静态图像,这些图像显示囊泡位于细胞壁上,只有一个狭窄的通道通向突触——囊泡似乎并没有完全坍缩。多年来,更精密的实验表明,“亲吻和奔跑”至少解释了一些(如果不是全部)囊泡回收事件。包括斯坦福大学的理查德·W·钱在内的许多神经科学家使用荧光染料来追踪单个神经元中囊泡的运动。如果囊泡在卸载其内容物后完全坍缩,则染料预计会消散到突触中。钱表明,只有一些荧光标记物分散了,这表明囊泡在释放其货物后仍然完好无损——这与“亲吻和奔跑”情景相符。
但其他人使用这种和类似的染料技术发现了例外情况,他们怀疑“亲吻和奔跑”的存在。威尔康奈尔医学院的蒂莫西·A·瑞安认为,证据充其量是模棱两可的:“数据可以用其他方式解释,这些方式不一定暗示‘亲吻和奔跑’。”他警告不要为了解释对非常快速的神经元反应的观察而发明一种机制。
然而,大多数研究人员开始接受两种机制可能都存在。“囊泡可能在最终完全坍缩的过程中经历‘亲吻和奔跑’,”钱说。美国国立卫生研究院的吴玲岗最近测量了老鼠大脑听觉处理中心的电活动,发现“亲吻和奔跑”发生在 3% 到 17% 的回收事件中。“亲吻和奔跑”怀疑论者瑞安指出,吴是第一个承认“亲吻和奔跑”仅在少数事件中发生的“亲吻和奔跑”支持者——钱说,这种解释表明,争论不再是关于“亲吻和奔跑”是否存在。“反对者已经将目标从它是否存在转移到它有多普遍。我们欣然接受他们含蓄的让步,并愿意辩论它有多重要,”钱说。
尽管大多数专家认为这场辩论不会很快结束,但他们都同意一件事——在试图弄清囊泡回收细节的过程中,我们肯定会学到很多关于神经元工作方式的知识。准确地确定神经递质是如何产生的,以及囊泡如何运输和释放它们,可能会为抑郁症、帕金森病、自闭症和癫痫等多种与神经传递相关的疾病的新疗法铺平道路。而这种知识才是真正的目标。