当迈克尔·威格勒看到研究人员使用经典的遗传方法在自闭症的根源上“碰壁”时，他采取了不同的方法。通过研究大型遗传事件，他提出了一个自闭症的统一理论，这将重振该领域。
寻找与自闭症相关的单核苷酸多态性（SNP）——遗传密码中单个碱基的替换、缺失或添加——对该疾病的遗传足迹的认识甚微。借鉴他在癌症方面的工作，迈克尔·威格勒认为，通过研究更大的事件——特别是拷贝数变异，即儿童体内自发产生（在父母身上未出现）的大段DNA的复制或缺失——可以帮助该领域重新启动。在去年3月发表在《科学》杂志上的一项研究中，他和同事表明，这些较大的遗传重排可以解释30%以上的自闭症病例。他在7月份又发表了第二篇论文，刊登在《美国国家科学院院刊》上，其中提出了一个自闭症遗传学的统一理论，将75%的疾病归因于自发突变。
在2008年2月《大众科学》刊登的“洞察”故事“一位对抗孟德尔遗传的特立独行者”中，尼基尔·斯瓦米纳坦与威格勒谈论了他有争议的理论的接受情况、起源以及他希望产生的影响。以下是经过扩展的访谈。
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大众科学：您的自闭症统一遗传理论在同事和公众中是如何被接受的？
威格勒：就个人而言，我没有收到任何死亡威胁。我没有接到任何同事打电话来告诉我他们认为我是白痴。我收到了一些同事的电子邮件，祝贺我对事实进行了精彩的整合。我还接到了一些记者的电话，他们想解释一些事情。总的来说，我对媒体的报道或多或少感到失望，因为它并没有真正抓住我们所说的内容，但我们所说的内容有点复杂。所以我想这是可以原谅的。一些最糟糕的罪犯说我们在责怪母亲。这有点令人恐惧。
总的来说，我认为该出版物没有达到我希望的影响。我认为，关于这些特定的混合从头突变和遗传模型对其他疾病（如精神分裂症）的影响，应该有更多的争议。我不认为它渗透得很深。我认为它在自闭症领域的遗传学家中渗透得很深。但目前除了我们的方法之外，真的没有其他方法了。
所以，这个模型是否正确并不重要。因为每个人都在关注拷贝数变异，因为寻找SNP关联的方法几乎被认为是……毫无价值的。自闭症领域其他有希望的方法是在有很多近亲结婚的家庭中，你可以使用更经典的方法。做这件事的人是克里斯·沃尔什。他去了中东，那里仍然有很多近亲结婚，并试图利用这些家庭。
但是，最终，研究同一血统的婚姻的范围是有限的，对吧？
嗯，是的，也不是。我们的主要假设实际上是，有多达一百个甚至更多的基因座。没有任何一个基因座会是常见的病因因素。所以，任何告诉我们一些信息的特定基因都是有价值的。
基本上，我们将遗传任务分为两部分：第一部分是寻找高外显率的基因——也就是说，当这些基因发生突变时，如果你是男孩，那么你患自闭症的几率非常高。这些将告诉我们一些关于基本机制的信息。还有另一类基因是修饰基因，它们存在的证据来自这样一个观察，即女孩患自闭症的频率不同。这些基因的影响可能很小，它们会改变你患自闭症的几率——每一个可能都是小事，但加起来就很多了。它们更难找到。
所以，本质上，是转录因子的突变？
是的，例如，改变大脑连接平衡的东西。它们很重要，因为它们有希望能够改变疾病的结果，如果你能及早发现它。
我认为，修饰因素很可能是常见的多态性。那些贡献很大的东西，我认为不会在基因组中常见。它们将是源于突变并在人类基因库中存活一两代或三代的东西，然后因为它们真的很糟糕而被淘汰。
这就是为什么自发突变最有可能导致男性患自闭症的原因吗？
该模型认为，大多数散发病例实际上都是这些“晴天霹雳”，没有人喜欢去想它。我习惯于考虑它，因为我是一名癌症研究员，当你患上癌症时，它就像“晴天霹雳”。你听到人们说，“哦，我吃的所有东西都是对的，我锻炼，我不吸烟”，但他们仍然会得癌症。我认为人们自然地会想找出一些可控的原因，但随机过程是不可控的。人们非常不愿意接受随机性作为他们生活中的一个因素。
近年来，关于自闭症发病率增加的报告那么多，你有多大的把握可以将你理论的大部分归因于随机性？
有几件事引起了很多关注。其中之一是明显增加的发病率。另一个是许多父母感觉他们的孩子发育良好且正常，然后似乎相当突然地出现症状。我认为这两件事正在驱使人们考虑非遗传模型。因此，我们应该分别讨论它们。
关于发病率增加，我不是流行病学家，但我听过一位加拿大流行病学家做的非常令人信服的演讲，他进行了非常仔细的分析，并得出结论，发病率没有真正的可测量的增加——这在很大程度上是更多人被诊断出来的一个因素。我也在其他非专业流行病学家的演讲中听到了这个主题，但似乎有一个普遍的共识，即当诊断标准在90年代中期得到巩固时，或多或少与诊断斜率的突然变化相关——诊断率开始上升。
关于疫苗中的硫柳汞导致发病率增加的问题，即使该化学物质在六年前就已从免疫接种中移除，发病率仍在继续攀升。
我不熟悉有关疫苗的数据以及人们在这方面所做的工作。我只能告诉你我自己的偏见——这真的是一种偏见——那里没有任何东西。但是，如果你没有同时指出我没有看过数据，那只是我的直觉，你就不能打印出来。因此，从这个意义上说，我只是像一个普通公民。
所以，发病率的增加主要是诊断的增加。可能有一些原因导致轻微的增加。这可能与夫妻生育孩子的年龄有关。婚姻模式可能以某种方式提高了发病率，但随后我们开始进入危险地带。
那么，关于统一理论，环境因素又从何而来？
仅仅因为某些东西是遗传的，并不意味着它不是环境的——这是第一点。如果有100个人，他们都暴露在相同的环境中，其中一个人反应不好，那是遗传和环境的共同作用。因此，仅仅说某些东西是遗传的，并不能说明它也可能不是环境的。这是主要的一点。第二点，我们说我们的模型假设——我们所做的群体遗传分析假设——它是遗传的。你不能转过头来说它证明它是遗传的。
论文中没有任何内容让我们与那些想认为环境有问题的人产生矛盾。
你提到似乎正常的孩子突然出现症状。难道这不会是由环境因素触发的吗？
有一种主观感觉，即大约25%的病例中，孩子会出现倒退，但这并不是孩子真的在倒退，而是对它的主观体验。事实上，我见过一些科学家，他们告诉我他们三岁的孩子发育得很好，然后孩子确实倒退了。而这来自受过训练的观察员，所以我认为毫无疑问，在某些情况下，年幼的孩子会倒退。这并不一定意味着有什么环境因素，尽管这似乎是合乎逻辑的结论，因为我认为在许多情况下，例如，存在储存疾病。身体的缓冲可以积累。孩子继续正常发育。缓冲满了，然后灾难降临。
出现倒退的病例非常有趣。它表明了一种不同的分子机制，但这并不一定表明一个孩子接种了疫苗，并且他正在发生免疫反应。
那么，你是否将新的自闭症理论视为解决该疾病的行动计划？
它说，“如果你想在遗传层面上解决这种疾病，这里有一个理由认为可以通过这种方式来完成。”它确实具有临床应用——目前还没有，但将来会有。为寻找病因而开发的技术将创造出更强大的技术、更高分辨率的技术、更便宜的技术，然后当父母走进儿科遗传学家的诊室并询问他们的儿子或女儿怎么回事时，就可以应用这些技术。
你是否感觉到人们会遵循你提出的想法？
哦，人们已经这样做了。《美国国家科学院院刊》的论文，人们是否相信它并不重要。如果它是正确的，它将指导研究，无论你是否相信它。因为突破将来自对自发突变的观察。所以人们是否相信它并不重要。如果人们知道你可以在自闭症儿童中发现自发突变，没有人确定这会揭示多少自闭症，但很多小组都在使用这种方法来研究自闭症和精神分裂症。我们正在研究先天性心脏病。当然还有智力障碍
将拷贝数变异视为遗传疾病原因的总体方法可能经历了指数级的——甚至可能是超指数级的飞跃。2003 年，我们发表了《科学》杂志的论文[该论文表明正常健康人群中存在相对大量的拷贝数变异]。我认为早在 2005 或 2006 年，就有一个我没参加的美国遗传协会会议，但人们回来后说，整个会议都在讨论拷贝数变异。这种方法涌现出大量的衍生研究。
那么，这项理论在社会层面上实现了什么呢？
首先，它挑战了现有的推诿之词。也就是说，如果你无法解决某个特定的遗传疾病，它会为你提供另一种思考方式。它还为我们如何使用人群数据来推断遗传模型提供了接近严谨的分析。基于如何使用同胞复发数据的研究方法，我不知道在过去 15 年里是否有任何论文像这样，查看数据并建立结合了孟德尔遗传和自发突变的遗传模型。它可能在这方面是独一无二的。可能还有其他疾病，如精神分裂症、抑郁症，甚至可能是糖尿病，可以通过相同的人群遗传分析进行研究。它确实在概念上打开了一扇通往自发突变未知原因的大门。
真正发挥作用的是 2007 年 4 月发表在《科学》杂志上的论文，该论文指出自闭症中自发突变率更高。
在那篇论文中，你预测有多少百分比的自闭症病例是由自发突变引起的？
在《美国国家科学院院刊》上，我们说 75%；在《科学》杂志的论文中，我们说 30% 将是拷贝数变异的自发突变。《美国国家科学院院刊》的论文指出，75% 的自闭症可能是由自发突变引起的，不一定是由拷贝数变异引起的。它可能是一个新的 SNP。
回到理论对科学实践的影响问题：它在某种意义上是一种夸耀。它说，只要坚持做这类事情，寻找自发突变，你就会找到答案。你可以相信它，也可以不相信。如果它是正确的，那么相信它的人就会赢。如果它是错误的，那么相信它的人就会输。
它提供了一种开发包含自发突变和孟德尔遗传的模型的方法，但它也提出了一些问题：你如何寻找修饰基因？因此，在论文的最后，我们留下了一个真正突出且无法解释的事实，那就是：女孩患病的频率没有男孩高。这表明一定存在遗传修饰因素。它可能仅仅是雌激素。即使是雌激素，也不会完全是雌激素的影响；它必须是某种特定的东西。它真正提出了关于男性和女性大脑之间差异的最深刻的问题。对我来说，这表明将存在简单的遗传修饰因素，并暗示如果你深入研究，应该如何寻找这些因素。
在早期版本中，我们说明了如何寻找这些东西。如果你心中有这个模型，你就会想比较母亲和女儿；你认为携带致病基因的母亲和患病的女儿。这为你提供了一个与经典遗传学比较的配对。
一切都是信号与噪声的博弈。如果你观察整个世界，你的信号就会被其他因素淹没，而这些因素不会表现出强烈的遗传信号。如果你专注于正确的人群亚类，这些方法可能会奏效。因此，一种方法是观察母亲-女儿。另一种方法是观察两个都患有自闭症的兄弟——一个病情严重，另一个病情较轻——我认为遗传学家并没有这样做。如果你是一个孟德尔主义者，并且你有两个患有自闭症的兄弟，那么他们有什么共同点，因为那是导致他们患上自闭症的原因。但是，我在问，“如果他们处于光谱的不同端，他们有什么不同？”这将为你揭示可遗传的遗传因素——因为他们很可能遗传了相同的主要的致病等位基因。
如果他们认为这个模型是正确的，那么真正应该关注这个模型的人是那些有兴趣利用孟德尔方法来寻找修饰基因的人。
你取得这一进展是否要归功于你在癌症方面的工作？
我认为，如果没有我们对癌症的经验，我们就不会有现在的模型或对自闭症的方法。我刚到冷泉港时做的第一个实验是分离癌基因。这些癌基因是通过点突变激活的。在此之前，我所在的实验室的一切都指向突变假说。突变是如何导致癌症的？我最初接触到的一个重要的生物学假说是正常基因中的点突变有可能导致癌症。
因此，我最初的方向不是孟德尔遗传学，而是更倾向于自发突变的影响。然后，当我们开始分析时，随着我们工具的日益强大，很明显癌症中有很多突变，但当我们将癌症与正常组织进行比较时，其中一些突变会消失。因此，这个人相对于当时被认为是标准人类基因组的人来说是不正常的。这实际上是第一个迹象，表明存在更多类型的变异，我们随后直接追寻了这些变异，从而产生了 2003 年的《科学》论文。但是，我们最初看到这种情况是在癌症中。
那么，你是从从 SNP 水平观察基因组直接跳到这种更宏观的视角吗？
我们从未从 SNP 水平观察基因组。我们观察的是癌症，我们将癌症与有时无关的人——来自无关人群的正常组织，有时来自同一个人的正常组织——进行比较，我们发现与无关的人相比，与正常人相比差异更大。这确实是我们的第一个迹象。
没有人关注拷贝数变异。人们谈论了很多关于 SNP 的事情。有一个次级、几乎是地下的讨论，关于“插入/缺失”的概念，因此当测序仪试图组装基因组时，他们在某些地方遇到了很大的困难，他们提出了“插入/缺失”的概念。“插入/缺失”要么是插入，要么是缺失，他们不知道是哪一个，他们不知道应该相信基因组的哪个版本，所以他们假设了一个小的插入或缺失。它总是很小的，因为在测序中，你看不见具体的内容。因此，人们隐约感觉到基因组具有不仅仅是 SNP 的变异类型。
没有人认真研究这个问题，也没有人意识到它有多普遍，以及是否容易研究。正是通过我们的癌症比较研究，我们意识到它很容易研究，它相当普遍，然后我们专门为此进行了研究，最终形成了 2003 年的《科学》论文。这就是它的历史路线。
然后，这是如何转向自闭症的？
自闭症是人们所说的复杂遗传疾病的一个例子，孟德尔 SNP 关联研究未能将其攻克。人们在这方面真的碰壁了。不同研究小组很少得出相同的结论。我很容易相信这不是研究自闭症或其他复杂遗传疾病（如精神分裂症或肥胖症）的正确方法，有很多这类疾病。我认为有两件事被忽略了：一是自发突变的可能作用。实际上有三件事：自发突变的可能性；在人群中存在时间不长，因为它们被迅速消除的罕见变异的可能性；可能存在许多可以导致疾病的基因位点的可能性。这三件事通常被忽略了，而孟德尔主义者试图解决这个问题的方法是说：“这些是由行星排列引起的复杂疾病；” 会有四五个基因位点，如果你在这四五个基因位点上得到错误的等位基因配置，你就会患上这种疾病。这就是你听到的解释他们失败原因的假设。
这是一个非常令人不满意的假设，因为首先它不可检验。其次，这给了他们理由希望他们可以继续使用他们的方法，只是扩大规模，最终他们会得到信号。因此，这有点自私。所以我真的不喜欢它。我真的很讨厌它。大量的资金投入到支持这类大型项目中。
因此，在我看来，有更简单的假设。我们所要做的就是承认存在多个基因位点和多个突变的可能性，每个突变都具有强大的影响和高外显率，你仍然可能无法使用孟德尔方法。
鉴于精神分裂症、糖尿病和其他疾病也可能以这种方式运作，是否有什么因素促使你更倾向于自闭症？
我一直认为自闭症是进行这项研究的正确疾病，但没有进行研究所需规模的研究经费。所以，这只是一个假设。
你把你的方法应用到自闭症的想法有多久了？
我认为至少从 1992 年开始。我们直到 2001 年左右才拥有成熟的方法。它始于 RDA [代表性差异分析，一种用于快速扫描两个基因组之间差异的微阵列方法]，但仍然很难进行。当它变成 ROMA [代表性寡核苷酸微阵列分析，下一代技术]时，进行研究是可行的，但我们没有资金。我也没有真正获得资金的希望。
但巧合的是，有一位慈善家有兴趣支持我们，吉姆·西蒙斯，我通过一些完全不同的互动认识了他。吉姆打电话给我，就他将要给 deCODE [冰岛遗传研究公司]的拨款征求我的意见。因此，我给吉姆打了个电话，我说“自闭症，自闭症！我们很乐意研究自闭症！”所以我向他解释了我们的方法，他很喜欢。他给了我们一笔小的启动资金，这笔资金实际上当时对我们来说是一大笔钱。我认为他的资助是在 2003 年的论文之前开始的；我们当时已经在为此努力了。
然后，通过另一个幸运的巧合，我在哥伦比亚大学有一位同事，康拉德·吉列姆（现在在芝加哥大学）。他是 AGRE [自闭症遗传资源交换]联盟的成员，因此我们可以获得 AGRE 样本和他的热情支持。这有点讽刺，因为 AGRE 是多重样本，而我实际上想研究单纯样本，因为我们在多重家族中不太可能看到自发突变，而在单纯家族中更有可能看到自发突变是病因。康拉德认为，我们会看到我们在多重样本中看到的东西。最后，我去找他说，我们真的想研究单纯样本。康拉德告诉我们吉姆·萨特克利夫[范德比尔特大学的分子生理学家，他收集了单纯家族的样本]。因此，康拉德在将我们与社区联系起来方面确实发挥了重要作用。
你是否接触过任何自闭症患者，从而激发了你对这种疾病的兴趣？
我意识到这个问题，是因为我[高中]女友的哥哥患有自闭症。当时我并不知道那是自闭症。后来，通过我们的孩子，我认识了附近一些有自闭症孩子的家庭。所以，我非常清楚它对一个家庭的毁灭性打击。我过去20年的大部分时间都用来养家，所以我对家庭问题非常敏感。
如果你是一名生物学家或遗传学家，你身处的文化会让你反复听到人们对各种问题感到沮丧。如果你对你所处的文化稍微敏感一些，这些问题就像霓虹灯一样显眼，而不是什么晦涩难懂的东西。很明显，有很多遗传问题无法通过传统方法解决，其中一些问题具有社会破坏性。精神分裂症是最明显的，但自闭症和精神分裂症一样普遍，而且可能在社会上的破坏性更大。也许最具有破坏性的是酗酒。
除非你听而不闻，否则你会意识到自闭症是一个尚未解决的重大问题。此外，如果你对公众对生物医学研究的支持稍加留意，你就会意识到公众已经失望了。这有点像同时解决多个方程。首先，存在一个亟待解决的难题。其次，公众对投资分子生物学，特别是人类基因组计划的回报已经失去了信心。
而且，我是一个机会主义者。活着就是要做一个机会主义者。我们有一种可以用于癌症的方法，而且我们正在这样做。但我们也有一种可以用于遗传疾病的方法。所以，研究这个没有人取得进展的显而易见的问题是一种必然。人们没有取得进展，我认为是因为你需要在对疾病进行遗传学理解之后才能有所突破。除非是可以进行手术矫正的某种疾病。
所以，这不是一个飞跃。至少从92年或93年起，我就一直在谈论研究自闭症。我认为公众仍然非常需要支持研究。在布什政府领导下，研究工作遭受了巨大的打击，至少有两个原因：其中一个客观的原因是，资金被削减了。而且，这位总统是如此的反智，以至于政府中管理研究经费的优秀人才要么变得愤世嫉俗，要么逃离了。所以，我认为，这个国家从这个政府那里受到了真正的双重打击。
显然，公众需要看到科学家们关心他们的问题，并且能够产生不会让他们破产，但可以改善他们和他们孩子生活的东西。